CDE換帥！許嘉齊將退休
日期：2018/11/29
自今年長(cháng)春長(cháng)生疫苗事件發(fā)生以來(lái)，國家藥監系統的“換血”動(dòng)作一直在進(jìn)行。據財新網(wǎng)消息稱(chēng)，國家藥品中心主任、黨委書(shū)記許嘉齊即將退休，原食品藥品監督管理總局醫療器械監管司司長(cháng)孔繁圃將擔任藥品審評中心主任、黨委副書(shū)記。
2015年，許嘉齊在上任之后曾表示，“未來(lái)要用五年的時(shí)間，建成一個(gè)完整的藥品審評審批制度，用十年時(shí)間，形成整個(gè)審評審批的能力，并最終通過(guò)努力，形成一個(gè)強大的中國醫藥產(chǎn)業(yè)?！?
許嘉齊在國家食品藥品監督管理局任職多年，2015年6月8日被任命為藥品審評中心主任、黨委書(shū)記。此前，許嘉齊歷任國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心主任（正局級）、國家食品藥品稽查專(zhuān)員（正司級）、國家食品藥品監督管理局政策法規司巡視員等職務(wù)。
孔繁圃出生于1963年3月，籍貫為山東曲阜。他是在2017年4月28日被任命為醫療器械監管司司長(cháng)的。此前，孔繁圃歷任醫療器械技術(shù)審評中心主任、黨委書(shū)記、藥品化妝品監管司副司長(cháng)、國家食品藥品稽查專(zhuān)員（正司級）、國家食品藥品監督管理局辦公室副主任等職務(wù)。
CDE車(chē)爬半坡
本文刊自《E藥經(jīng)理人》2018年1-2月新年合刊
2018年1月15日，一則通知掛上了國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）的網(wǎng)站，告知業(yè)界：CDE要搬家了。從北京城西邊的小白樓一隅到國貿橋東的中航工業(yè)大廈，更大的辦公地點(diǎn)，更多的藥審人員，從側面反映了CDE在這輪始于2015年的藥審改革中發(fā)生的變化，而這只是藥審改革的一部分。
審評速度慢，審評規則不明，這是此前CDE被業(yè)內廣為詬病的主要問(wèn)題。2015年底，CDE的注冊審評積壓量達到了2.3萬(wàn)件。因此，2015國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“44號文”），要求嚴格控制市場(chǎng)供大于求藥品的審批。爭取2016年底前消化完積壓存量，盡快實(shí)現注冊申請和審評數量年度進(jìn)出平衡，2018年實(shí)現按規定時(shí)限審批。解決注冊申請積壓成為五個(gè)主要目標之一。
而對癥下藥的方法就是增加審評人員以提升審評速度，提高申報門(mén)檻來(lái)降低申報量。兩年過(guò)去，這兩項主打措施已經(jīng)收到了階段性成效。據國家食品藥品監督管理局副局長(cháng)孫咸澤在2017年北京藥學(xué)年會(huì )上透露，藥品注冊申請積壓?jiǎn)?wèn)題基本解決，目前藥品注冊申請已經(jīng)減少至不到4000件?；瘜W(xué)藥、疫苗臨床試驗申請以及中藥與民族藥各類(lèi)注冊申請，也都已按時(shí)限批準。而更為重要的是，通過(guò)政府購買(mǎi)服務(wù)的方式，藥品審評審批隊伍已經(jīng)由2015年的不到200人增加到了如今將近1000人。
如此看來(lái)，國務(wù)院要求的以三年為期，對44號文提出的五個(gè)主要目標一一盤(pán)點(diǎn)成果，進(jìn)行對賬銷(xiāo)賬，至少在解決歷史積壓這個(gè)問(wèn)題上，CDE基本完成了任務(wù)。
那么，接下來(lái)呢？過(guò)去兩年的變化，業(yè)界此前對于CDE的看法大為改觀(guān)。而完成這一階段任務(wù)后，CDE新的挑戰會(huì )在哪里？
1
首戰結束
過(guò)去很長(cháng)時(shí)間里，慢，是業(yè)界對于中國藥品審評審批最大的感受。但另一方面，在一開(kāi)始就人手不足的情況下，來(lái)處理全球第二大醫藥市場(chǎng)的藥品審評審批，低效率也是無(wú)可奈何。
根據CDE發(fā)布的《2016年度藥品審評報告》，2016年CDE完成審評并呈送總局審批的注冊申請共12068件，另有943件注冊申請完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復補充資料。全年完成審評的注冊申請數量較2015年提高了26%，排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時(shí)的近22000件降至近8200件（不含完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復補充資料的注冊申請），基本消除了注冊積壓。此外，CDE全年接收新注冊申請3779件，較2015年下降了54%。
按照目前已有的信息來(lái)看，2017年積壓申請和新注冊申請這兩項數字仍會(huì )繼續下降。而能夠按時(shí)完成解決積壓的任務(wù)，從更大的層面來(lái)說(shuō)，是因為這輪十年來(lái)力度最大的藥審改革得到了史無(wú)前例的支持。
在44號文公布的4個(gè)月后，國務(wù)院批復了國家食品藥品監督管理局（CFDA）提交的《關(guān)于建立藥品醫療器械審評審批制度改革部際聯(lián)席會(huì )議制度的請示》，同意建立藥品醫療器械審評審批制度改革部際聯(lián)席會(huì )議制度。
CFDA局長(cháng)畢井泉擔任部級聯(lián)席會(huì )議的召集人，聯(lián)席會(huì )議的主要職責是“統籌協(xié)調藥品醫療器械審評審批制度改革工作，加強對改革的指導、監督和評估，及時(shí)研究解決遇到的重大問(wèn)題;促進(jìn)地方、部門(mén)和企業(yè)間的信息溝通和協(xié)作，及時(shí)向國務(wù)院報告有關(guān)情況?！憋@然，這一輪藥品醫療器藥審評審批制度改革力度的執行力被給予空前的重視。
在提升審評速度的大方向下，對于新藥審評的提速是其中重要內容，這也是建立優(yōu)先審評制度最直接的成果體現。
進(jìn)入優(yōu)先審評通道的品種，著(zhù)重于滿(mǎn)足當前臨床的急迫需求，主要是兒童用藥、腫瘤用藥、抗病毒用藥、罕見(jiàn)病用藥以及一些專(zhuān)利到期品種的首仿藥。截至2017年底，已經(jīng)有353個(gè)藥品注冊申請被納入了優(yōu)先審評，其中40個(gè)是兒童用藥。其中也包括一批全球藥物，如重組埃博拉疫苗、13價(jià)肺炎球菌結合疫苗等等，都通過(guò)這種方式，獲得了及時(shí)的上市。
2017年3月，阿斯利康三代肺癌靶向治療藥物泰瑞沙（甲磺酸奧西替尼片）在中國獲批上市。從進(jìn)入綠色通道到正式獲批，泰瑞沙只用了七個(gè)月的時(shí)間，而彼時(shí)距離其在美國獲批也僅僅只有16個(gè)月，它也創(chuàng )下了2007年化藥注冊分類(lèi)實(shí)施后進(jìn)口藥在中國上市速度記錄。
而對于企業(yè)來(lái)說(shuō)，除了切實(shí)地感受到審批速度的加快，有效且多樣的溝通方式也是理想的藥品審評審批體系必須具備的環(huán)節之一。
企業(yè)與CDE在藥審過(guò)程中溝通的重要性不言而喻，但之前一向“謹慎行事”的CDE并沒(méi)有向企業(yè)提供太多溝通的渠道。因而，此前每周三的開(kāi)放日，就成為了企業(yè)為數不多的能夠與CDE當面溝通的機會(huì )。而最早的一波人甚至會(huì )在開(kāi)放日前一天就在CDE附近的賓館住下，并在開(kāi)放日當天門(mén)還沒(méi)開(kāi)的時(shí)候就早早前來(lái)排隊。
2016年，CDE發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》，要求所有的審評人員在和企業(yè)開(kāi)會(huì )之前，認真研讀企業(yè)的資料和報告，召開(kāi)預備會(huì )議，形成書(shū)面回復，回答企業(yè)提出的疑問(wèn)。同時(shí)，也要求項目管理人員在與企業(yè)溝通交流前的48~72小時(shí)內書(shū)面回答。
溝通機制的創(chuàng )新也在推動(dòng)審評速度的加快。孫咸澤表示，目前已按照新藥研發(fā)與評價(jià)的規律，建立了適應癥團隊和規劃申請人交流溝通的機制，以適應癥團隊的方式，開(kāi)展技術(shù)審評。改變過(guò)去只有一個(gè)窗口排隊的局面，按照17個(gè)適應證分開(kāi)排隊，由此來(lái)提高審評速度。
“在遞交臨床試驗材料前，包括我們企業(yè)和CDE會(huì )進(jìn)行臨床前會(huì )議。這種事前的溝通，會(huì )節省不少成本和不必要的關(guān)注。從這點(diǎn)上來(lái)看，和之前相比已經(jīng)有了很大進(jìn)步?！蹦潮就羷?chuàng )新企業(yè)負責人如是說(shuō)。
業(yè)內人士表示，隨著(zhù)藥審改革的不斷推進(jìn)，企業(yè)對于整個(gè)藥監體系越來(lái)越認可。而其對外溝通的體系建設，也得到了業(yè)界的普遍肯定?！霸瓉?lái)的環(huán)境，我們說(shuō)不上話(huà)，現在可以了，起碼路徑是暢通的?！?
2
長(cháng)期攻堅戰
“可以說(shuō)，始于2015年的這一輪藥品監管改革已經(jīng)是舟至中流、車(chē)爬半坡，不奮起則前功盡棄，半途而廢?！睂O咸澤在第九屆中國醫藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會(huì )上如此描述這輪藥審改革的現狀和決心。
對于CDE來(lái)說(shuō)，前一階段任務(wù)的完成已經(jīng)將改革的車(chē)輪推至半坡。但是，這一場(chǎng)長(cháng)期攻堅戰的最終目標是建立一套完善有效的藥品審評審批流程。而眼下，也并非大戰告捷。是繼續奮起直追，還是又退回原點(diǎn)，存在變數。
2017年12月13日，CDE正式受理信達生物（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“信達”）提交的信迪單抗注射液的上市申請。這是首個(gè)提交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗，并將用于治療霍奇金淋巴瘤。而距離此前BMS提交首個(gè)PD-1單抗Opdivo的進(jìn)口上市申請，也僅僅相隔41天。
從提交臨床試驗申請，到獲批臨床，到完成臨床試驗，再到提交上市申請，信達所用的時(shí)間不到兩年。這樣的速度，在中國藥品注冊申報歷史上也極為少見(jiàn)。
如何在拿到臨床試驗批件15個(gè)月后完成一二三期臨床試驗，而這些臨床試驗是否真的完全完成，是否提交的是完整的臨床數據，業(yè)界的質(zhì)疑聲如山呼海嘯般襲來(lái)。
隨后，信達做出回應，表示臨床研發(fā)完全建立在程序合法合規、數據真實(shí)可靠、臨床效果安全有效的基礎之上。公司也將根據研發(fā)計劃和行業(yè)規范，于適當時(shí)機，在專(zhuān)業(yè)的學(xué)術(shù)場(chǎng)合或專(zhuān)業(yè)的文獻上，與醫藥界同行分享相關(guān)的研究進(jìn)展和成果，虛心聽(tīng)取醫藥界同行和專(zhuān)業(yè)人士的建議與指導。
正是這樣的一場(chǎng)風(fēng)波讓CDE正在面臨的主要問(wèn)題被放在了輿論的放大鏡下。招聘大量新進(jìn)人員后，盡管解決了歷史積壓，然而這些人員的后續培訓是否完善。在經(jīng)驗積累還并不充分的情況下，這些審評人員是否有能力對新藥申請作出正確的判斷，而CDE又能否秉持公平、公開(kāi)、公正的原則，以同樣的審評標準來(lái)衡量所有的行業(yè)申請。
2018年1月12日，CDE針對PD-1/PD-L1單克隆抗體召開(kāi)了申報資料要求的專(zhuān)題研討會(huì )，并邀請了目前已開(kāi)展臨床試驗的部分國內企業(yè)代表及不同瘤種臨床研究的主要研究者、相關(guān)領(lǐng)域的臨床專(zhuān)家，藥審中心腫瘤適應癥團隊相關(guān)成員參加了會(huì )議。
會(huì )議討論的主要內容就是PD-1研發(fā)中的問(wèn)題和申報資料的準備，并形成了該類(lèi)產(chǎn)品的申報資料基本要求。CDE表示，為保證技術(shù)審評的科學(xué)高效、公平、公正和公開(kāi)，后續將會(huì )對外公布該基本要求，供同類(lèi)藥品的研發(fā)和申報資料準備參考。
只要有人，審評速度就能上去。目前來(lái)看，這點(diǎn)確實(shí)已經(jīng)做到了。但更為重要的是，如何推動(dòng)這些新進(jìn)人員的后續培訓。事實(shí)上，這也并不是一件簡(jiǎn)單的事情。審評人員的培訓除了書(shū)本知識的理論傳授外，更需要時(shí)間和經(jīng)驗的積淀。
CFDA副局長(cháng)吳湞曾表示，要繼續增加藥品審評技術(shù)人員，特別是加大臨床審評員招聘力度，引進(jìn)國內外高層次人才，建立審評科學(xué)家團隊，適應醫藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新發(fā)展的新常態(tài)需要。
3
下一戰
值得注意的2014年，許嘉齊正式上任CDE主任，外界對于這位履歷豐富的大將能為萬(wàn)眾矚目同時(shí)又備受壓力的CDE帶來(lái)什么新變化充滿(mǎn)了好奇和期待。在一次業(yè)內會(huì )議上，許嘉齊表示，未來(lái)要用五年的時(shí)間，建成一個(gè)完整的藥品審評審批制度，用十年時(shí)間，形成整個(gè)審評審批的能力，并最終通過(guò)努力，形成一個(gè)強大的中國醫藥產(chǎn)業(yè)。
據E藥經(jīng)理人了解，本應于2017年退休的許嘉齊已經(jīng)辦理了延遲退休。他的留任，也從側面表達了最高層對于推動(dòng)整個(gè)改革長(cháng)期進(jìn)行的用意。
“如果沒(méi)有制度的保障，那我們所解決的問(wèn)題可能隨時(shí)會(huì )出現反復。因此，這次改革除了要升級產(chǎn)能，也要讓整個(gè)監管體系進(jìn)步，這需要持續不斷的動(dòng)作來(lái)完成。而這兩年來(lái)已經(jīng)取得了一些成果，有了好的開(kāi)始?！痹S嘉齊表示。
整個(gè)審評審批團隊的人才建設和培養更為關(guān)鍵。
2016年底，CDE引入的最大牌人才就是首席科學(xué)家何如意。此前何已經(jīng)在FDA工作了17年，主管消化系統胃腸道類(lèi)藥物及罕見(jiàn)病藥物臨床審批，在IND/NDA方面經(jīng)驗豐富。對于何如意的加入，網(wǎng)上曾有過(guò)這樣的評價(jià)，他之于CDE就如同里皮之于中國男足，是世界級的智囊。
何如意的加入，在業(yè)界產(chǎn)生了不小的討論。有傳聞這位首席科學(xué)家的年薪為80萬(wàn)元，盡管這個(gè)數字與藥企里首席科學(xué)家的年薪比起來(lái)并沒(méi)有什么稀奇，但對于CFDA這樣的行政機構來(lái)說(shuō)，則實(shí)屬首次。
而在何如意之后，CDE又相繼引入了另外兩位首席科學(xué)家王剛和徐增軍，分別任合規檢查首席科學(xué)家和藥理毒理首席科學(xué)家。
一位已經(jīng)在美國上市的中國創(chuàng )新藥企業(yè)創(chuàng )始人向E藥經(jīng)理人表示，藥審改革不僅僅是審批速度的提升，并且也增加了不少非常有經(jīng)驗的專(zhuān)家。上述人士坦言，在與審評團隊開(kāi)會(huì )溝通過(guò)程中，看到了后者的專(zhuān)業(yè)性，甚至還提出了FDA都沒(méi)有提出的建議。
此外，由于創(chuàng )新藥和仿制藥的管理制度是兩種不同的管理模式，有著(zhù)規律性的不同。因此，有業(yè)內人士認為，引入審評仿制藥的專(zhuān)家也是長(cháng)期以仿制藥為主的中國醫藥行業(yè)接下來(lái)的必做功課。
除了不斷引入專(zhuān)業(yè)人才，接下來(lái)要解決的還有如何進(jìn)一步優(yōu)化整個(gè)審批審評流程，統一全局觀(guān)，并進(jìn)行各部門(mén)之間的協(xié)調。
中國與美國不同，FDA審評團隊負責了藥品注冊申請的所有流程。但在中國、受理、審評、審批，這三個(gè)步驟需要三個(gè)不同的部門(mén)機構來(lái)完成，更不要說(shuō)這中間還會(huì )涉及到中檢院、遺傳辦和倫理委員會(huì )等等其他環(huán)節。
吳湞在2017年全國藥品注冊管理工作會(huì )議上表示，目前注冊申請的鏈條很長(cháng)，從受理、檢查、審批、審評，從縣市到省里再到國家，每個(gè)環(huán)節都增加了協(xié)調成本?！拔覀儽仨氁M(jìn)行改革，特別是改革受理模式，這也是改革意見(jiàn)中的一項工作”。
對于CFDA來(lái)說(shuō)，在未來(lái)整個(gè)審批審評流程中，其希望做到以CDE為中心，并與其他部門(mén)形成合力，減少磨合成本，提升審評效率。
在許嘉齊看來(lái)，CDE要建立的是以臨床療效評價(jià)為核心的整體審評制度，這些制度相互間配合，形成的是為創(chuàng )新者服務(wù)，與創(chuàng )新者一起控制各種風(fēng)險，讓中國的研發(fā)藥物少走彎路。這些制度相互關(guān)聯(lián)，要提高效率，保障質(zhì)量，維護公眾利益，也要保證研發(fā)者、科學(xué)家、企業(yè)的利益?！昂玫闹贫饶懿粩喟旬a(chǎn)業(yè)帶向創(chuàng )新，全面提升質(zhì)量，而我們現在最欠缺的，就是制度?！?
需要持續關(guān)注的還有優(yōu)先審評機制。何如意認為，中國需要有一個(gè)特色的特優(yōu)通道，即將中國新藥研發(fā)的快速通道與FDA的快速通道申請和突破性療法認定融合在一起。他坦言，希望審評團隊能真正幫助一些好藥在研發(fā)過(guò)程中少走彎路、不走彎路、加快上市。
在何如意看來(lái)，進(jìn)入下一階段，優(yōu)先審評的重點(diǎn)應放在早期臨床試驗數據上。如果發(fā)現真正有苗頭、有潛力的項目，CDE可能要重點(diǎn)扶持。通過(guò)加強與企業(yè)的溝通，幫助并為其提供監管服務(wù)，提高完成臨床試驗的全過(guò)程。
實(shí)現新藥的動(dòng)態(tài)審評，這是改革希望達到的效果。而與之相伴的則是動(dòng)態(tài)監管，這就要求企業(yè)和研究人員遵守規章制度，發(fā)現不良反應要及時(shí)匯報，也要求審評人員在臨床試驗過(guò)程中能夠及時(shí)評估，同時(shí)對企業(yè)新送交的藥學(xué)人體試驗以及安全數據能夠及時(shí)進(jìn)行評估。
因此，解決積壓?jiǎn)?wèn)題后，審評團隊也相應地要面臨更高的要求。審評人員是否具備與新藥研發(fā)相匹配的審評能力，并提出可行的研究建議，將會(huì )是下一步CDE需要解決的主要問(wèn)題之一。
此外，與國際接軌，這已經(jīng)是多次在公開(kāi)場(chǎng)合被高層提及的藥審改革下一階段的主要目標。
藥品審評標準與國際接軌，是中國創(chuàng )新藥走向世界的必然要求。而審評標準要與國際接軌，就要采用世界衛生組織、ICH、歐盟及美國FDA等國際通用技術(shù)審評指導原則。更關(guān)鍵的是把國際原則拿來(lái)用時(shí)要結合中國實(shí)際情況，讓它們轉化成為能讓CDE接受和使用的指導原則。目前國際通用相關(guān)專(zhuān)業(yè)技術(shù)指南和審評標準大約有3400多個(gè)，同時(shí)每年會(huì )有大約10%左右的更新和出臺一些新的技術(shù)標準。
現在，CDE已經(jīng)與科研單位、藥企聯(lián)合會(huì )等共同翻譯了360多個(gè)技術(shù)文件。何如意表示，接下來(lái)要做的就是結合中國實(shí)際情況，將這些技術(shù)文件轉化落地。如此，企業(yè)才能依據這些技術(shù)文件來(lái)進(jìn)行藥品研發(fā)，審評員也可據此進(jìn)行技術(shù)審評。
2017年6月19日，CFDA正式確認加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ICH），并成為其全球第8個(gè)監管機構成員。加入ICH，顯然將對整個(gè)監管審評系統起到很好的規則指導作用。另一方面，這也意味著(zhù)中國的醫藥監管必須遵循ICH規則，進(jìn)一步將國際審評標準納入國內的監管政策。
據了解，CFDA已經(jīng)正式成立了ICH工作辦公室，并將其設在了CDE。截至目前，ICH辦公室已經(jīng)選派兩名CFDA官員作為常駐ICH代表，同時(shí)CFDA選派28名國內專(zhuān)家入組14個(gè)ICH專(zhuān)家工作組，并組建了26個(gè)ICH協(xié)調議題國內專(zhuān)家組。
道雖遠，行將必至，對于已經(jīng)車(chē)爬半坡的CDE來(lái)說(shuō)，未來(lái)任重而道遠。
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