【監管】飛檢+跟蹤檢查+產(chǎn)品檢驗：24企業(yè)遭立案調查，2企業(yè)GMP被收
日期：2017/2/24
2月23日，CFDA官網(wǎng)接連發(fā)布了《總局關(guān)于23批次中藥飲片不合格的通告》《對天津兒童藥業(yè)有限公司跟蹤檢查通報》《對湖北康源藥業(yè)有限公司飛行檢查通報》。
其中，經(jīng)廣東省藥品檢驗所檢驗，標示為海南壽南山參業(yè)有限公司等22家企業(yè)生產(chǎn)的23批次中藥飲片不合格，相關(guān)?。▍^、市）食品藥品監督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企業(yè)暫停銷(xiāo)售使用、召回產(chǎn)品，并進(jìn)行整改。CFDA指定生產(chǎn)企業(yè)所在地?。▍^、市）食品藥品監督管理局對這些企業(yè)的違法行為進(jìn)行立案調查；
天津兒童藥業(yè)有限公司違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規定，CFDA要求天津市市場(chǎng)和質(zhì)量監督管理委員會(huì )收回該企業(yè)相關(guān)《藥品GMP證書(shū)》，監督召回相關(guān)產(chǎn)品，并對違法違規行為開(kāi)展立案調查；
湖北康源藥業(yè)有限公司違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規定，相關(guān)《藥品GMP證書(shū)》已被收回，CFDA要求湖北省食品藥品監管局進(jìn)一步監督企業(yè)召回相關(guān)產(chǎn)品，對企業(yè)涉嫌違法違規生產(chǎn)的行為立案調查。
以下為詳情：
經(jīng)廣東省藥品檢驗所檢驗，
標示為海南壽南山參業(yè)有限公司、國藥樂(lè )仁堂河北藥業(yè)有限公司、安徽省萬(wàn)生中藥飲片有限公司、安徽益生源中藥飲片科技有限公司、亳州市中藥飲片廠(chǎng)、廣西貴港市神農藥業(yè)有限公司、巴中科倫醫藥貿易有限公司等企業(yè)生產(chǎn)的13批次菟絲子不合格；
標示為安徽源和堂藥業(yè)股份有限公司、廣西張益堂中藥飲片有限公司、江西彭氏國藥堂飲片有限公司、重慶市渝和堂藥業(yè)有限公司、四川欣康中藥飲片有限公司、涼山新鑫中藥飲片有限公司、貴州達靈藥業(yè)有限公司、云南向輝藥業(yè)有限公司、昆明道地中藥飲片廠(chǎng)等企業(yè)生產(chǎn)的10批次菟絲子（鹽菟絲子）不合格。
不合格項目包括性狀、鑒別、含量測定，以及檢查項下的酸不溶性灰分、總灰分等。
23批次不合格中藥飲片名單
備注：標有底色的藥品為標示生產(chǎn)企業(yè)否認為該企業(yè)生產(chǎn)。
對上述不合格中藥飲片，相關(guān)?。▍^、市）食品藥品監督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企業(yè)暫停銷(xiāo)售使用、召回產(chǎn)品，并進(jìn)行整改。
國家食品藥品監督管理總局指定生產(chǎn)企業(yè)所在地?。▍^、市）食品藥品監督管理局對上述企業(yè)依據《中華人民共和國藥品管理法》第七十三、七十四、七十五條等規定對生產(chǎn)銷(xiāo)售不合格產(chǎn)品的違法行為進(jìn)行立案調查，在一個(gè)月內作出處罰決定，將處罰結果報告總局并向社會(huì )公開(kāi)。所有處罰均應處罰到相關(guān)責任人。
在立案調查工作中，企業(yè)對產(chǎn)品真實(shí)性有異議的，可以向所在地?。▍^、市）食品藥品監督管理局提出，由當地?。▍^、市）食品藥品監督管理局對企業(yè)生產(chǎn)銷(xiāo)售情況進(jìn)行調查核實(shí)，并將情況通報被抽樣單位所在地?。▍^、市）食品藥品監督管理局。被抽樣單位所在地?。▍^、市）食品藥品監督管理局接到對不合格產(chǎn)品真實(shí)性異議的通報后，要立即立案調查，追溯產(chǎn)品來(lái)源。如確屬標示生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的，由相關(guān)?。▍^、市）食品藥品監督管理局對生產(chǎn)企業(yè)從重處罰。
一、頭孢克洛顆粒存在質(zhì)量風(fēng)險隱患。
1. 2015年9月廣東省梅州市梅江區食品藥品監督管理局市場(chǎng)抽檢發(fā)現該企業(yè)頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業(yè)在調查不充分的情況下即推斷不合格原因為流通環(huán)節儲存不當。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗所檢驗又發(fā)現20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企業(yè)聲稱(chēng)相關(guān)記錄及資料已被天津市濱海新區市場(chǎng)和質(zhì)量監督管理局調走，現場(chǎng)未能提供。
2. 頭孢克洛顆粒（0.25g，批號：20150501）持續穩定性考察9個(gè)月時(shí)間點(diǎn)含量檢測結果為89.57%，低于質(zhì)量標準（90.0%-110.0%），企業(yè)未開(kāi)展調查。企業(yè)表示該批產(chǎn)品12個(gè)月、18個(gè)月含量檢測結果符合規定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中顯示企業(yè)認為該批產(chǎn)品存在安全隱患，決定實(shí)施召回。
二、物料來(lái)源和質(zhì)量控制存在風(fēng)險。
1. 企業(yè)頭孢克洛質(zhì)量標準及檢驗操作規程中對有關(guān)物質(zhì)項的規定求為“任何單個(gè)雜質(zhì)峰的峰面積之和不得過(guò)1.8%”，不符合《中國藥典》（2015年版）頭孢克洛有關(guān)物質(zhì)項規定的“單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5%，各雜質(zhì)峰面積和不得大于對照溶液主峰面積的2.0%”。
2. 關(guān)鍵原料藥進(jìn)廠(chǎng)檢驗把關(guān)不嚴，供應商審計工作存在較大偏差。
?。?）YL-44-1607006批頭孢克洛一次進(jìn)貨10桶,未按企業(yè)《原輔料取樣標準操作規程》規定取樣，應取4桶，實(shí)際僅取1桶。
?。?）關(guān)鍵原料藥頭孢克洛僅對經(jīng)銷(xiāo)商進(jìn)行現場(chǎng)審計，未按GMP要求對生產(chǎn)商Lupin Limited進(jìn)行審計。在頭孢克洛顆粒部分批次產(chǎn)品市場(chǎng)抽檢發(fā)現不合格，且本次檢查明確提出存在此缺陷的情況下，整改措施仍未計劃對頭孢克洛供應商進(jìn)行現場(chǎng)審計。
三、部分生產(chǎn)設備使用后清潔不徹底，現場(chǎng)發(fā)現有藥粉殘留，存在污染和交叉污染風(fēng)險。如器具間存放間的物料轉運軟管、壓力罐等。
四、2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規格）的投料損耗增投值從1%變?yōu)?%，投料量由101%調整至103%，未執行變更控制程序。企業(yè)解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導致過(guò)篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強對頭孢克洛原料的質(zhì)量控制。
天津兒童藥業(yè)有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規定，國家食品藥品監督管理總局要求天津市市場(chǎng)和質(zhì)量監督管理委員會(huì )收回該企業(yè)相關(guān)《藥品GMP證書(shū)》，監督企業(yè)召回相關(guān)產(chǎn)品，對該企業(yè)違法違規行為開(kāi)展立案調查。
一、在未通過(guò)GMP認證的車(chē)間組織生產(chǎn)膠劑和糖漿劑相關(guān)品種，膠劑品種已上市銷(xiāo)售，且更改、套用生產(chǎn)批號。
1、企業(yè)于2016年7月開(kāi)始，對西區老車(chē)間內進(jìn)行改建，并將內包及外包設備遷至西區新建車(chē)間，企業(yè)自述2016年9月10日起西區車(chē)間全面停產(chǎn)，目前新建車(chē)間及改造后的老車(chē)間均未通過(guò)GMP認證。
現場(chǎng)檢查時(shí)發(fā)現企業(yè)新改建的膠劑前處理、提取車(chē)間、煮膠、凍膠等工序正在進(jìn)行生產(chǎn)，涉及的產(chǎn)品批號有1612311、1701011、1701021、1701031、1701041、1701051、1701061、1701071、1701081、1701091、1701101。在新建車(chē)間二樓一雜物間內發(fā)現的一份“進(jìn)廠(chǎng)原輔料總賬”的記錄紙上顯示，公司在2016年10月后仍在進(jìn)行膠劑生產(chǎn)。
2、現場(chǎng)對部分生產(chǎn)人員進(jìn)行詢(xún)問(wèn)，均承認除工藝驗證批次產(chǎn)品外，公司在新建車(chē)間還生產(chǎn)了濃維磷糖漿24批、阿膠32批、鹿角膠21批、龜甲膠 13批，上述批次產(chǎn)品均未能提供批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄。公司高效液相檢驗人員承認除對工藝驗證的3批阿膠、3批鹿角膠和3批龜甲膠進(jìn)行過(guò)檢驗外，對其他66批次膠劑產(chǎn)品未進(jìn)行檢驗（濃維磷糖漿不需進(jìn)行高效液相檢驗），膠劑成品取樣記錄中也沒(méi)有相關(guān)批次產(chǎn)品的取樣記錄。公司化驗員自述對濃維磷糖漿進(jìn)行了檢驗，但是沒(méi)有做記錄。
3、公司將上述66個(gè)批次未經(jīng)檢驗的膠劑產(chǎn)品套用以前所生產(chǎn)產(chǎn)品的批號銷(xiāo)售出廠(chǎng)，具體套用批號為阿膠：1501031、1604261、1605151；鹿角膠：1605071、1605091、1605291、1606211；龜甲膠：1602161、1603061、1605011。經(jīng)對部分生產(chǎn)人員進(jìn)行詢(xún)問(wèn)，均承認此66批次膠劑產(chǎn)品套用生產(chǎn)批號的行為，所選擇的批號為車(chē)間自主決定，采用以前所生產(chǎn)的產(chǎn)品批號，為逃避檢查，批生產(chǎn)記錄、包材領(lǐng)用記錄及成品入庫記錄均沒(méi)有填寫(xiě)。
在新車(chē)間生產(chǎn)的24批次濃維磷糖漿暫未銷(xiāo)售；套用批號的66批次膠劑產(chǎn)品已部分銷(xiāo)售出廠(chǎng)，部分存放于公司凍膠間、凝膠間、晾膠間及暫存間。因公司未填寫(xiě)批生產(chǎn)記錄及入庫臺賬，無(wú)法準確核對套用批次產(chǎn)品重量及銷(xiāo)售去向，經(jīng)對公司銷(xiāo)售人員詢(xún)問(wèn)，公司確認約有45000公斤左右的套用批號膠劑產(chǎn)品銷(xiāo)售出廠(chǎng)。
4、在二樓膠劑車(chē)間包材間發(fā)現有少量回收的阿膠、龜甲膠、鹿角膠等產(chǎn)品，其中一盒批號為1409061的回收鹿角膠包裝上還附有售價(jià)798元的零售標簽，經(jīng)對膠劑車(chē)間包裝人員詢(xún)問(wèn)，確認將1批阿膠、2批龜甲膠、4批鹿角膠共計7批退貨產(chǎn)品進(jìn)行回收，在新車(chē)間重新進(jìn)行包裝，并更改藥品批號。
二、為應對監督檢查，企業(yè)設立三套賬目。
1、現場(chǎng)檢查調取企業(yè)中藥材分類(lèi)臺賬過(guò)程中，在其檔案室發(fā)現了兩本《中藥材分類(lèi)臺賬西區》（2016年1月至6月），分別用鉛筆標注飛行檢查與GMP，經(jīng)詢(xún)問(wèn)庫管人員，其承認企業(yè)為規避檢查設立了三套賬目，為與其三套批生產(chǎn)記錄相對應，倉儲部門(mén)建立了相應的三套賬目。隨后，從其辦公地提供了第三本《中藥材分類(lèi)臺賬西區》（2016年1月至6月），無(wú)任何標注。
2、在存放上述分類(lèi)賬的檔案柜中發(fā)現了兩本《批生產(chǎn)指令西區》，指令時(shí)間分別為2016年1月至6月、2016年3月至6月。
?。?）兩本指令中存在同批號的產(chǎn)品投料量不一致的情況。如：龜甲膠（批號:1603061）,龜甲投料一本記錄為1500kg，另一本為1000kg；阿膠（批號：1604251），驢皮投料一本為3000kg，另一本為2000kg。
?。?）兩本指令中的其中一本指令批數多于另外一本，如：《批生產(chǎn)指令西區》（2016年3月至6月）中的阿膠（批號：1603251）、鹿角膠（批號:1603291、1604231）、龜甲膠（批號：1603311、1604031、1604171），在另一本《批生產(chǎn)指令西區》（2016年1月至6月）中均無(wú)相關(guān)記錄。生產(chǎn)和倉庫相關(guān)人員均承認為與不同的記錄內容相對應，生產(chǎn)部下達了不同的批生產(chǎn)指令。
企業(yè)負責人最終承認該企業(yè)存在三套帳的情況，其中一套為真實(shí)賬，一套為抽檢不合格預減輕處罰而設立（低收率），一套為市場(chǎng)反饋價(jià)格偏低而設立（高收率）。企業(yè)未能提供相應的三套批生產(chǎn)記錄與批檢驗記錄。經(jīng)與生產(chǎn)倉庫人員核實(shí)，均確認企業(yè)建立了三套記錄用于規避檢查。
三、關(guān)于違法添加問(wèn)題。
1、現場(chǎng)檢查時(shí)在企業(yè)生產(chǎn)部辦公室發(fā)現一本空白紙上手寫(xiě)的近幾年“三膠”產(chǎn)品的生產(chǎn)批次、產(chǎn)量、及進(jìn)、出中間站的日期統計數，并在生產(chǎn)部辦公室內一臺電腦上的U盤(pán)調取到該企業(yè)內部用于統計投料量與生產(chǎn)量的2016年三膠生產(chǎn)記錄，該記錄詳細記錄了2015年12月18日至2016年12月2日期間生產(chǎn)三膠（阿膠、鹿角膠、龜甲膠）的投料添加情況，其中出現多個(gè)物料代號，如:驢皮A、B、C、D、P；鹿角A、B、C；回火膠、糖膠、老膠等。該記錄反映出企業(yè)在生產(chǎn)鹿角膠與龜甲膠時(shí)添加了大量的（50-80%）的驢皮D膠。如龜甲膠（批號：1601061）原料為驢皮D+驢皮P，投料量3509.4kg，添加龜甲210kg、回火灰分不合格膠（批號：1512081）580.6kg；鹿角膠（批號：1605061）原料為驢皮D（白邊），投料量2987.6kg，添加鹿角C（批號：1603291）225kg。
針對記錄中的物料代號與添加問(wèn)題，檢查組對其生產(chǎn)負責人進(jìn)行了詢(xún)問(wèn)，其承認在鹿角膠與龜甲膠的生產(chǎn)過(guò)程中 進(jìn)行了不同程度的添加，以達到提高收率降低成本、產(chǎn)品符合法定標準而又能規避檢查的目的。其中驢皮A為質(zhì)量好的驢皮；驢皮B為質(zhì)量一般的驢皮；驢皮C為質(zhì)量較差的驢皮；驢皮D，2015年前為雜皮（以牛皮為主的多種動(dòng)物皮），2015年采用驢皮，2016年為駱駝皮；驢皮P為用于調配的多種動(dòng)物皮，有駱駝皮、驢皮和鹿皮；潮皮為吸水后較潮濕的皮；鹿A為鹿角；鹿B為鹿角與頭部連接處的骨化物；鹿C為鹿皮；回火膠為成型不好或其他原因不合格的膠；配比膠為駱駝皮或鹿皮熬制后的膠；膠末為放置后沉淀于下層的膠；雜碎皮為牛皮、驢皮等小塊的皮料；大塊阿膠為塊型較大的阿膠，用于添加使用；炒白邊為鹿角膠上層白色的泡沫。
2、該企業(yè)稱(chēng)其違法添加行為是由于龜甲膠、鹿角膠不易凝結成型。2014年之前，在龜甲膠、鹿角膠中添加黃明膠（牛皮膠）作為助凝劑；2014年之后，因阿膠中增加牛皮源監督檢測項目，為避免添加黃明膠對阿膠的影響，則改為添加阿膠，添加量在30-50%左右不等，其后在龜甲膠、鹿角膠監督檢驗標準實(shí)施之后，添加量調整至5%；2016年3月之后改為添加駱駝皮膠（驢皮D），添加量約為50-80%，其中添加量在50%左右的定義為高配，市場(chǎng)售價(jià)較高，其余均為低配，同時(shí)還存在以鹿皮（鹿C）替代鹿角投料情況。
企業(yè)為了不留證據，在采購付款、驗收入庫、生產(chǎn)檢驗等環(huán)節均未留存相關(guān)的記錄，經(jīng)詢(xún)問(wèn)相關(guān)人員，證實(shí)主要添加物驢皮D為駱駝皮。驗收經(jīng)相關(guān)人員稱(chēng)重確認數量后入庫，不填寫(xiě)請驗單，不記錄物料臺帳，供應部經(jīng)理填寫(xiě)付款申請書(shū)，由財務(wù)經(jīng)理按照驢皮款的付款事由進(jìn)行付款。提取車(chē)間相關(guān)人員領(lǐng)用不填寫(xiě)領(lǐng)用記錄，一次性全部領(lǐng)取庫中的駱駝皮投料生產(chǎn)，亦不填寫(xiě)相應的生產(chǎn)記錄。
四、涉嫌編造、篡改批生產(chǎn)記錄。
2017年1月10日上午9時(shí),檢查組進(jìn)入湖北康源藥業(yè)進(jìn)行飛行檢查,在該公司一樓會(huì )議室,發(fā)現公司相關(guān)人員正在按照制定好的修改內容對2016年3月的濃維磷糖漿（批號1603206）與2015年11月的龜甲膠（批號1512051）等批生產(chǎn)紀錄進(jìn)行修改，在龜甲膠（批號1512051）批生產(chǎn)記錄封面有“報告單上請驗日期應是1月24日”標注字樣；現場(chǎng)另發(fā)現在多頁(yè)空白紙上手寫(xiě)的自2014年以來(lái)所要修改的批生產(chǎn)記錄的人員分工、品種、批號、修改的內容等。
五、其它問(wèn)題。
1、用于膠劑含量測定的賽默飛U3000高效液相色譜儀計算機修改過(guò)系統時(shí)間，涉及批次為2016年9月16日檢測的鹿角膠1606151及阿膠1604251，2016年10月13日檢測的龜甲膠1605011及阿膠1604271，主要原因系在自檢過(guò)程中發(fā)現鹿角膠1606151及阿膠1604251兩批產(chǎn)品已經(jīng)發(fā)貨，但含量測定圖譜不全，后通過(guò)修改系統時(shí)間方式進(jìn)行補充。
2、中藥材鹿角、龜甲未按規定留樣，批號1501191、1501201、1501211產(chǎn)品未留樣；阿膠（批號1403081）穩定性考察留樣數減去考察用量后剩余數跟實(shí)際數量不符；2014年“三膠”產(chǎn)品穩定性考察均未做24個(gè)月考察；持續穩定性考察用恒溫恒濕間空調故障，檢查時(shí)未運行。
湖北康源藥業(yè)有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規定，湖北省食品藥品監管局已收回該企業(yè)相關(guān)《藥品GMP證書(shū)》，國家食品藥品監督管理總局要求湖北省局進(jìn)一步監督企業(yè)召回相關(guān)產(chǎn)品，對企業(yè)涉嫌違法違規生產(chǎn)的行為立案調查。
信息來(lái)源：醫藥經(jīng)濟報
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