徐教授:我們課題組近年來(lái)圍繞中藥藥理學(xué)開(kāi)展了四個(gè)方面的研究工作。
1)抗病毒中藥藥理機制研究:多年來(lái),我們先后對百余種中藥進(jìn)行了系統的抗病毒活性篩選研究,早在1993年,我們在抗病毒雜志《Antiviral Research》上,首次報道了146種中藥體外抗多種病毒活性的研究結果,證明其中12種中藥對感染皰疹病毒的實(shí)驗動(dòng)物具有明顯的療效,相關(guān)研究結果發(fā)表后,受到國內外同行的關(guān)注和引用。此后,我從民間草藥大根草中首次分離得到具有抗HIV病毒活性的新型三萜類(lèi)成分,成功將該成果申請美國發(fā)明專(zhuān)利,并獲得授權。我們還進(jìn)一步研究發(fā)現并報道了中藥黃柏、訶子、辛夷、牡丹皮及射干等具有一定的抗艾滋病病毒活性。此后,我們又從中藥夏枯草中首先發(fā)現了具有顯著(zhù)抗皰疹病毒活性的多糖類(lèi)成分并且對其抗病毒機制進(jìn)行了較系統的研究,此項研究發(fā)表在《Antiviral Research》上,相關(guān)成果已成功轉讓給加拿大及美國的制藥公司并已經(jīng)開(kāi)發(fā)出相關(guān)抗皰疹病毒軟膏。近年來(lái)我們還在繼續開(kāi)展夏枯草多糖抗皰疹病毒的研究,并正在承擔國家 “重大新藥創(chuàng )制”科技重大專(zhuān)項“十二五”計劃項目。最近,我們課題組與香港城市大學(xué)何明亮教授課題組合作,在《Oncotarget》上發(fā)表了中藥成分抗EV71病毒的新成果,該研究針對性地選擇了九十余種中藥粗提物和超過(guò)一百種單體化合物進(jìn)行抗EV71活性篩選,通過(guò)細胞病變抑制實(shí)驗和空斑減數實(shí)驗,發(fā)現從藤黃屬植物嶺南山竹子中分離鑒定的新化合物Oblongifolin M(OM)可以顯著(zhù)地抑制EV71病毒的增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現,OM可以抑制感染EV71細胞內的病毒核酸拷貝數及抑制病毒蛋白表達。蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現,ERP57的下調是OM產(chǎn)生抗病毒活性的主要原因之一。IRES(Internal ribosome entry site)是EV71病毒核酸起始翻譯的位點(diǎn),IRES能招募核糖體對mRNA進(jìn)行翻譯,在病毒生命周期中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。該研究發(fā)現ERP57可影響IRES活性,從而影響病毒核酸的復制過(guò)程。機制研究證實(shí),OM可以下調ERP57的表達水平,同時(shí)降低IRES活性,從而發(fā)揮抗病毒效果。該論文還首次報道了以間苯三酚為基本母核的化合物具有抗EV71活性。
2)抗耐藥菌中藥活性成分及作用機制研究:我們通過(guò)大量的活性篩選,發(fā)現產(chǎn)于尼日利亞的藥用植物Garcinia kola中的雙黃酮類(lèi)化合物,具有較強的廣譜抗菌作用。其主要成分GB1在Garcinia kola中含量很高,對一些臨床上主要的耐藥菌如MRSA和GRE也有抑制作用。之后,我們相繼從中藥蘇木及中藥兒茶等活性組分中,發(fā)現和分離鑒定了數種具有抗超級病菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和抗萬(wàn)古霉素腸道球菌(VRE)等耐藥菌作用的活性成分,相關(guān)成果發(fā)表了多篇SCI論文。
3)藤黃屬植物抗腫瘤活性成分藥理機制研究:近十年來(lái),我們課題組一直專(zhuān)注于中國產(chǎn)藤黃屬植物的活性成分和藥理作用機制研究。旨在發(fā)現比藤黃酸選擇性更好,毒性更低的先導化合物,通過(guò)運用分子生物學(xué)、中藥化學(xué)、分析化學(xué)、計算化學(xué)、藥理學(xué)等現代科學(xué)方法和手段,闡明藤黃屬植物的抗腫瘤藥效物質(zhì)基礎,揭示活性物質(zhì)產(chǎn)生藥效的作用機理,為開(kāi)發(fā)新藥提供科學(xué)依據。通過(guò)建立分子、細胞及動(dòng)物水平的抗腫瘤藥物篩選及藥效評價(jià)研究平臺,至今,我們已經(jīng)對16種有研究?jì)r(jià)值的藤黃屬植物開(kāi)展了較系統和深入的研究工作,發(fā)現大苞藤黃葉,單花山竹子葉,大果藤黃根皮和山木瓜根皮的醇提物具有較高的抑制腫瘤細胞增殖活性。進(jìn)一步圍繞藤黃屬植物成功分離鑒定了200多個(gè)化合物,并發(fā)現了108個(gè)結構新穎并顯示多種藥理活性的化合物。為了較為系統的評價(jià)和總結藤黃屬植物的藥效作用,我們選取了來(lái)源于8種藤黃屬植物(山木瓜Garcinia esculenta, 怒江藤黃Garcinia nujiangensis, 版納藤黃Garcinia xipshuanbannaensis, 云樹(shù)Garcinia cowa, 藤黃Garcinia hanburyi,長(cháng)裂藤黃Garcinia lancilimba, 嶺南山竹子Garcinia oblongifolia, 云南藤黃Garcinia yunnanensis)的64個(gè)化合物,在36個(gè)腫瘤細胞株上篩選其抗腫瘤增殖活性,發(fā)現20多個(gè)化合物具有不同程度的抗腫瘤活性。尤其是從云南藤黃(G. yunnanensis)中分離得到的活性化合物Guttiferone K和Oblongifolin C,具有較顯著(zhù)的抗腫瘤活性,研究證實(shí)它們可通過(guò)抑制細胞增殖、促進(jìn)凋亡、調節腫瘤細胞自噬等機制,調控與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移及復發(fā)相關(guān)的信號通路從而產(chǎn)生抗癌活性;我們研究發(fā)現從山木瓜中分離得到的xanthone類(lèi)成分Griffipavixanthone (GPX)可以抑制食管癌細胞中B-RAF和C-RAF蛋白,從而在體內和體外能夠抑制腫瘤的轉移、侵襲和增殖,表明GPX具有預防和治療食管癌的潛在價(jià)值;另一個(gè)化合物Cambogin能夠特異性地抑制人乳腺癌細胞MCF-7 的生長(cháng)、細胞克隆形成率、誘導乳腺癌細胞凋亡、抑制乳腺癌細胞遷移和侵襲;我們還發(fā)現,山木瓜中的化合物Guttiferone F (GF)可以在無(wú)血清的情況下通過(guò)線(xiàn)粒體相關(guān)通路誘導前列腺癌細胞凋亡和抑制雄激素受體表達,飲食限制可以增強GF抑制腫瘤生長(cháng)的作用;從山木瓜和嶺南山竹子中得到的化合物 1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone (TTA),對人肝癌HCC細胞具有潛在的凋亡誘導活性,一定程度上是由于上調了14-3-3σ和P16蛋白;我們還采用分子生物學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù),對藤黃酸及新藤黃酸作用于肝癌細胞的靶點(diǎn)和機理進(jìn)行了深入的研究。經(jīng)過(guò)多年的努力和積累,我們在中國產(chǎn)藤黃屬植物的活性成分及其藥理機制方面的研究取得了一定的成果,先后在《Autophagy》等國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了60多篇與藤黃屬植物內容相關(guān)的SCI研究論文,并且申請了10余項美國和中國發(fā)明專(zhuān)利。近五年來(lái),圍繞中國產(chǎn)藤黃屬植物的活性成分及作用機制研究,我們團隊先后獲得了8項國家自然科學(xué)基金項目的資助。
4)中藥安全性評價(jià):目前我們課題組正在承擔一項關(guān)于中藥安全性評價(jià)研究的國家科技重大專(zhuān)項“重大新藥創(chuàng )制”項目,我們計劃通過(guò)研究補骨脂等中藥的毒性成分、炮制方法、制備工藝、劑型、給藥劑量及配伍等內容,探究補骨脂等中藥的毒性或副作用,闡明其產(chǎn)生毒性作用的成分和機理以及毒性損傷的程度,以便找出防治毒性損傷的辦法和措施,為保證其安全用藥提供科學(xué)依據。
我們希望通過(guò)加強實(shí)用基礎研究、發(fā)表高水平學(xué)術(shù)論文及申請國際專(zhuān)利,以期闡明中藥的物質(zhì)基礎和藥效作用機制,提升中藥的科學(xué)性和國際影響力,推動(dòng)中藥成果的轉讓和產(chǎn)業(yè)化,真正為業(yè)界提供技術(shù)支持服務(wù)。
我認為,我們中藥研究的成果要獲得國際同行的認可,就必須運用科學(xué)的方法,建立和采用國際公認的實(shí)驗技術(shù)和實(shí)驗動(dòng)物模型與國際一流學(xué)者和團隊合作,用可靠的實(shí)驗數據及大家能夠理解和接受的語(yǔ)言來(lái)闡明中藥的療效和安全性,明確中藥的藥效物質(zhì)基礎及其藥效作用機制。并爭取將相關(guān)科研成果發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊上。關(guān)于中藥藥理研究方法與國際接軌的問(wèn)題,我們應該研究并借鑒國際藥理研究的方法與技術(shù)要求,結合我國中藥的特點(diǎn),研究并完善相關(guān)的中藥藥理研究規范,包括中藥安全性和有效性評價(jià)中所用實(shí)驗動(dòng)物模型規范化的研究。
(2015年8月當選中華中醫藥學(xué)會(huì )中藥實(shí)驗藥理學(xué)分會(huì )主任委員)