【TOP2】中檢院首次公布4個(gè)參比制劑 藥企生死局開(kāi)鎖
日期：2016/8/13
參比制劑的選擇是藥企開(kāi)展仿制藥一致性評價(jià)工作的前提，甚至決定著(zhù)國內大多藥企未來(lái)的成敗。日前，中檢院首次公布4個(gè)仿制藥品種的參比制劑信息，一時(shí)引發(fā)行業(yè)熱議。
根據中國食品藥品檢定研究院（下稱(chēng)“中檢院”）公布的信息，4個(gè)參比制劑分別是鹽酸特拉唑嗪片、奈韋拉平片、頭孢呋辛酯片和辛伐他汀片。這些品種均為片劑，類(lèi)型上都是原研藥品進(jìn)口商品。此外，CFDA于7月29日發(fā)布了《承擔首批仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種復核檢驗機構名單》，并附以289個(gè)品種和承擔單位的目錄，此次的4個(gè)品種也均在289個(gè)目錄內。
E藥經(jīng)理人梳理這四個(gè)品種發(fā)現：首先，這四個(gè)品種均為國內臨床應用較為成熟的品種；其次，有相關(guān)生產(chǎn)批件的仿制藥企數量均在10-20家；其三，這四個(gè)品種的參比制劑選擇爭議性較??；其四，這些品種在市場(chǎng)上有實(shí)質(zhì)銷(xiāo)售的仿制藥企為數不多。
由此觀(guān)之，中檢院選擇公布這四個(gè)參比制劑，一方面是為了為正在進(jìn)行的仿制藥一致性評價(jià)提供相應的指導意見(jiàn)；另一方面也是選擇爭議性較小的品種，為新規則的建立進(jìn)行嘗試性的動(dòng)作。
但是仿制藥企們都“被嚇了一跳”，原因是自2015年8月國務(wù)院發(fā)文要求開(kāi)展仿制藥一致性評價(jià)工作以來(lái)，已經(jīng)歷時(shí)近一年，此前對于參比制劑的選擇原則是：參比制劑首選國內上市的原研藥品；若原研未在國內上市或有證據證明其不符合參比制劑條件，可選用在國內上市國際公認的同種藥物；若以上兩種均不符合，可選擇在歐美日上市并被列為參比制劑的藥品。
醫藥業(yè)界對此的理解為參比制劑的選擇由企業(yè)自主決定并報CFDA備案。但是，現在游戲規則顯然正在發(fā)生巨大的變化。289個(gè)藥品的相關(guān)仿制藥企們現在需要做一個(gè)選擇：等待官方陸續公布所有需進(jìn)行一致性評價(jià)的仿制藥的參比制劑公布之后，再依照細則推進(jìn)？還是按照自身原來(lái)的計劃推進(jìn)一致性評價(jià)工作？為此E藥經(jīng)理人記者致電中檢院院長(cháng)李波，但是他并未對此作出直接回應。
正向的解讀是：中檢院此次公布參比制劑，使得仿制藥一致性評價(jià)工作向前實(shí)質(zhì)進(jìn)行了一步，使得相關(guān)藥企有章可循。
爭議的一端是：參比制劑一年時(shí)間才公布4個(gè)，而要在2018年底完成所有仿制藥的一致性評價(jià)工作，如何達成，效率堪憂(yōu)；此外，中檢院推薦的參比制劑，是由官方正式認可的金標準？還是僅僅是推薦意義？其三，行業(yè)過(guò)去一直關(guān)心的規格、BE豁免等細節問(wèn)題仍然存疑。
擬評價(jià)品種信息
擬定參比制劑信息
仿制藥一致性評價(jià)工作在全國領(lǐng)域正在如火如荼地開(kāi)展。據最新消息，湖北省的555個(gè)需在2018年底前完成評價(jià)工作的仿制藥批文中，首批62個(gè)批文已經(jīng)進(jìn)入審評階段。
盡管CFDA給出了系列的參比制劑的指導原則，但在沒(méi)有參比制劑目錄的情況下，眾多藥企仍然猶豫難定。此番中檢院公布四個(gè)參比制劑，所影響的不僅僅是四個(gè)品種所涉的藥企，也包括其它285個(gè)品種所涉的所有仿制藥企。他們的疑慮是：如果現在還不確定參比制劑，能否如期完成尚存疑問(wèn)，如何能保證自身是該品種前三個(gè)獲得批準？如果其后公布的參比制劑，與現在正在進(jìn)行一致性評價(jià)的參比制劑不同，那么前期所有的投入均有打水漂的危險，尤其是在目前BE試驗費用水漲船高的情況下。
某藥企總經(jīng)理告訴E藥經(jīng)理人：“之前CFDA公布了一系列的指導原則，讓藥企自行選擇備案，如今冷不丁推薦4個(gè)出來(lái)，如果藥企選擇的和中檢院公布的不一樣怎么辦呢？其他的參比制劑是否會(huì )出來(lái)？又是按照什么順序出來(lái)，是什么時(shí)間出來(lái)？作為藥企是應該等著(zhù)金標準的公布？”
2016年5月，CFDA下發(fā)關(guān)于落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》有關(guān)事項的公告。其中對參比制劑選擇的規定主要是給藥企足夠的主動(dòng)權。要求藥品生產(chǎn)企業(yè)參照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》，并按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)參比制劑備案與推薦程序》（《程序》）選擇參比制劑后向CFDA備案。
有業(yè)內人士猜測，中檢院用這么長(cháng)的時(shí)間確定下來(lái)的幾個(gè)參比制劑，原則上應該是經(jīng)過(guò)權衡和驗證才定下來(lái)的，此次由中檢院推薦并公開(kāi)，如無(wú)意外接下來(lái)CFDA或許會(huì )進(jìn)行大量的官方公告。
值得注意的是，從公布的4個(gè)品種可知，國內有原研制劑上市（進(jìn)口或本地產(chǎn)）的品種最可能被確定為參比制劑。它們將成為國家開(kāi)展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作最率先開(kāi)展的品種，其他暫時(shí)難以明確參比制劑的品種可能會(huì )暫且后置。
按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》對仿制藥的定義，仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品，參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的對照藥品，可為原研藥品或國際公認的同種藥物。
因此，參比制劑原則上應該是同劑型、同規格間的藥品。在此次公布的4個(gè)參比制劑中，擬評價(jià)品種頭孢呋辛酯片的規格有兩個(gè)，分別是0.125g和0.25g，而推薦的參比制劑的規格只有0.25g。因此，有人提出質(zhì)疑：頭孢呋辛酯片的0.125g如何與0.25g進(jìn)行對比研究？
根據早前CFDA出臺的《人體生物等效性試驗豁免指導原則》（BE豁免原則）：對于處方相同，活性成分及輔料成相似比例的不同規格同種樣品，通常高劑量規格已做過(guò)BE試驗的，低劑量規格可申請免做BE試驗。
這是否意味著(zhù)頭孢呋辛酯片的0.125g規格可以申請BE豁免？專(zhuān)業(yè)人士指出，根據早前的BE豁免原則，當口服固體常釋制劑在體內的溶出快，且具有很高的溶解度的情況下，對于BCS分類(lèi)1類(lèi)和3類(lèi)的藥物，可獲生物等效性豁免資格。而頭孢呋辛酯在BCS分類(lèi)系統中屬于BCS IV類(lèi)，即低溶解性、低滲透性，并不在可豁免的范圍之內。
盡管業(yè)界尚存疑問(wèn)，但參比制劑的出爐顯然給鹽酸特拉唑嗪片、奈韋拉平片、頭孢呋辛酯片和辛伐他汀片的仿制藥廠(chǎng)家指了一條明路。
據咸達數據統計，國內擁有鹽酸特拉唑嗪片批件的企業(yè)約20家，主要有賽科藥業(yè)、海南綠島以及蘇州東瑞等企業(yè)。持有奈韋拉平片文號的藥企也有10家左右，但產(chǎn)生銷(xiāo)售額的藥企僅上海迪賽諾生物醫藥和浙江華海藥業(yè)，且兩家的規則均為200mg。
頭孢呋辛酯片在國內約15家藥企持有文號，除了原研藥廠(chǎng)家GSK，國內仿制藥企業(yè)有蘇州中化藥品工業(yè)有限公司、深圳制藥廠(chǎng)，珠海聯(lián)邦和深圳致君等。其中，蘇州中化有三個(gè)文號，分別為0.125g、0.25g和0.5g，銷(xiāo)售額也占據優(yōu)勢。
此外，對于市場(chǎng)競爭尤其激烈的辛伐他汀片，國內持有該品種文號的企業(yè)眾多，據悉，早先SFDA批準鹽酸特拉唑嗪片共24個(gè)批件，國內企業(yè)如浙江京新藥業(yè)等。
根據早前國家對仿制藥一致性評價(jià)工作的規定，首家品種完成一致性評價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)的相同品種，原則上應在三年完成一致性評價(jià)，同品種藥品通過(guò)一致性評價(jià)生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品政府采購方面不再選用未通過(guò)一致性評價(jià)的品種。
對于這四個(gè)藥品的生產(chǎn)廠(chǎng)家來(lái)說(shuō)，參比制劑之門(mén)已經(jīng)被“解鎖”，仿制藥一致性評價(jià)已經(jīng)真正進(jìn)入白熱化的生死競賽階段。
根據CFDA早前的公告，承擔以上4個(gè)品種的復核檢驗機構分別是浙江省食品藥品檢驗研究院、安徽省食品藥品檢驗研究院、廣東省藥品檢驗所以及四川省食品藥品檢驗檢測院。
信息來(lái)源：E藥經(jīng)理人
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