2016年被收回GMP證的藥企名單
日期：2016/8/12
自今年1月1日起，國家藥監總局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“CFDA”）將不再承擔GMP認證檢查任務(wù)，所有的GMP認證檢查都由各省承擔，加強對藥企的日常檢查和指導也成為各地食藥監局工作的重點(diǎn)。據不完全統計，截至目前今年全國已有85家藥企GMP證書(shū)被收回。
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業(yè)內人士表示，各地掀起藥企監管查處風(fēng)暴，一方面體現了今年全國各地食藥監局對于藥企的檢查力度明顯加大，另一方面也說(shuō)明中藥飲片企業(yè)目前的生產(chǎn)質(zhì)量參差不齊，令人堪憂(yōu)。
在飛行檢查常態(tài)化、嚴格化之后，未通過(guò)認證、被直接淘汰的藥企數量也隨之增加，醫藥行業(yè)或將迎來(lái)整合大潮。
“藥廠(chǎng)太多，行業(yè)分散，又良莠不齊，而且產(chǎn)能過(guò)剩，市場(chǎng)上藥品同質(zhì)化嚴重?！北本┒Τ坚t藥管理咨詢(xún)中心負責人史立臣表示。
從行業(yè)發(fā)展需要來(lái)看，新版藥品GMP認證能“倒逼”藥品生產(chǎn)企業(yè)規范產(chǎn)品、提升質(zhì)量，淘汰落后企業(yè)，為行業(yè)龍頭和上市企業(yè)提供更多整合升級的機會(huì )。
某省2016年上半年藥品GMP跟蹤檢查發(fā)現缺陷梳理清單（58條）
組織機構、人員、培訓方面
1.車(chē)間生產(chǎn)人員健康查體表中缺少皮膚病、肝功、過(guò)敏試驗等信息，質(zhì)檢人員查體表中無(wú)辯色力檢查信息。（31 條）
電子記錄數據完整性（含計算機化系統）方面
2.藥品穩定性試驗箱、生化培養箱無(wú)備用電源，真空冷凍干燥機計算機工作站無(wú)備份數據用的移動(dòng)硬盤(pán)；完整性測試儀內保存。
歷史數據不完整，不能準確追溯到所測試的濾芯。
3.未規定提取車(chē)間控制室操作人員離開(kāi)崗位，要將計算機界面的控制界面調整為觀(guān)察界面或其它防止外來(lái)人員進(jìn)入計算機控制
界面的措施。
4.企業(yè)未建立原輔料和成品庫帳，只使用紙質(zhì)貨位卡進(jìn)行管理。檢查組在庫房辦公室發(fā)現，庫管人員電腦中建有電子表格分類(lèi)臺賬，內容涉及庫存、出入庫、報廢、近效期、退貨等內容，其中粉針有起自 2014 年的電子記錄，凍干粉針有 2016 年的電子記錄。與庫管人員交流，上述記錄為便于開(kāi)展工作自行創(chuàng )建的非受控記錄，企業(yè)在倉儲管理上配備了“用友 ERP 系統”，但一直未啟用。查看企業(yè)物料管理的相應規程，有建立庫帳的內容要求。企業(yè)質(zhì)量管理部門(mén)未將此情形作為缺陷進(jìn)行處理。
5. 未對工藝用水分配系統的自動(dòng)化控制系統（供應商為上海至純科技）進(jìn)行驗證。（計算機化系統附錄第 6 條）
6. 未對注射用水系統單位時(shí)間內的注射用水產(chǎn)量進(jìn)行確認；（第 138 條）
7. B 級區灌封 A 級區氣流流型試驗（2015年）未留存視頻資料。
確認與驗證方面
8. 305 車(chē)間 B 級區空氣凈化系統驗證未進(jìn)行空調機組總回風(fēng)量確認。（第 140 條）
9. 《西咪替丁注射液活性炭吸附試驗驗證報告》（編號：FM-YZBG-05-15029-6(RO)）結論為;活性炭對西咪替丁原料吸附量約為1%，建議至少按 101%投料，該產(chǎn)品工藝規程未對西咪替丁投料量進(jìn)行修訂。（第 149 條）（高投料產(chǎn)品工藝驗證中應體現高投料依據）
10.驗證方案和驗證報告存在下列問(wèn)題：
①《Ⅲ車(chē)間凈化空調系統再確認方案》（ZDH-UM-671-Pr）未對臭氧消毒時(shí)的溫濕度做出明確規定；
②C 級區的冷沉間、精制間用隔板作為操作臺面分為兩層，潔凈風(fēng)不能通過(guò)操作臺面，而造成部分區域的潔凈效果有可能降低，企業(yè)未進(jìn)行評估以確認監測點(diǎn)，驗證方案中的監測點(diǎn)與監測數據不能相對應，浮游菌、沉降菌監測只有結果不能追溯檢驗過(guò)程。
11. 配液及灌裝系統清潔殘留驗證報告（Q/QGDYB13111-00）未體現清潔劑的配制及具體清潔過(guò)程。（159 條）
12.1503 車(chē)間注射水系統的再驗證內容無(wú)總進(jìn)水口數據、無(wú)罐體和回水溫度、無(wú)回水流量數據、無(wú)噴淋效果確認、無(wú)偏差和變更內容；1502 車(chē)間注射水系統原有 1502 車(chē)間和質(zhì)控部 2 套分配系統，2016 年新增 1 套分配系統同時(shí)用于 1305 和 1306 車(chē)間的循環(huán)，該變更于 2015 年 8 月份啟動(dòng)，10-11 月份進(jìn)行安裝。企業(yè)在 8 月 10 日即批準了該注射水系統的驗證方案。
13.部分驗證工作未按計劃進(jìn)行，驗證過(guò)程不夠深入。（第 138 條）
（1）該公司規定空調凈化系統不少于 3 年驗證 1 次，108 車(chē)間凈化空調上一次驗證為 2013 年 1 月 7 號，未及時(shí)驗證。2015年度的空調系統做完通風(fēng)量和換氣次數的確認后，未對確認結果進(jìn)行總結；
（2）工藝用水再驗證中未對構成系統的組件（如閥門(mén)、過(guò)濾器、反滲透膜等）是否保持良好狀態(tài)進(jìn)行確認，也未對控制參數（如一級電導率、EDI 后電導率）的有效性進(jìn)行確認。
14. 購進(jìn)的不同企業(yè)生產(chǎn)的同一種物料，編制相同的的物料代碼。（第 106 條）
物料、產(chǎn)品儲存方面
15. 用于原輔料貯存的冰柜（編號：MS644、MS007）(溫度控制范圍：-20℃至-10℃)每天僅觀(guān)察記錄一次溫度（兩臺冰柜均無(wú)貯存和打印溫度裝置）。（第 58 條）
16.鹽酸林可霉素（內部批號：Y1603009)貨位卡顯示入庫、發(fā)放用效價(jià)（十億單位）進(jìn)行記錄，實(shí)際是計重發(fā)放，不便于管理。（第 103 條）
17.108 車(chē)間暫存庫存放的低硼硅玻璃安瓿（內部批號：CN1604003）貨位卡顯示 2016 年 4 月 20 日取樣 200 支，但內包材取樣記錄顯示該批安瓿 2016 年 4 月 22 日取樣 500 支；且該批產(chǎn)品在檢查當天（2016 年 4 月 23 日上午）在 QC 未出具合格檢驗報告的情況下已放行，已發(fā)放 217 件用于當天動(dòng)態(tài)產(chǎn)品 VB 6 注射液（批號：1604236）的生產(chǎn)。（第 107 條）
18. 用于存放原料和成品的 2-8℃冷庫無(wú)溫度報警設施。
19. 成品為避光儲存，該公司未開(kāi)展從灌封到外包裝期間光照因素影響相關(guān)評估工作。
20. 留樣庫的可見(jiàn)異物檢測儀未進(jìn)行編號管理，無(wú)使用記錄，無(wú)校驗合格標識。（93 條）
廠(chǎng)房設施設備方面
21. 純化水制備系統 EDI 單元至純化水貯水罐間連接管道無(wú)循環(huán)回路，無(wú)法實(shí)現此段管路中的純化水循環(huán)。
22. 車(chē)間工藝用水系統中純化水至多效蒸餾器的管路無(wú)循環(huán)或排空措施；
23. 潔凈區粉碎混合間排風(fēng)風(fēng)機開(kāi)啟后，前后室壓差為 40Pa，內室工作區有持續刺耳的噪聲，供風(fēng)量與排風(fēng)量不相匹配。
24. 101 車(chē)間配液罐、儲液罐的下水管路有 2 道，其中一道設置了空氣隔斷裝置，另一道未設置空氣隔斷裝置。滅菌柜下水的空氣隔斷裝置設在滅菌柜擋板內，不便于清潔管理。企業(yè)未制定空氣隔斷裝置的管理和清潔規程。
生產(chǎn)過(guò)程控制方面
25. 注射用 A 群鏈球菌生產(chǎn)車(chē)間洗衣間用“雕牌洗潔精”對無(wú)菌工作服進(jìn)行洗滌，對洗滌劑殘留沒(méi)有進(jìn)行評估或驗證。
26. 內包裝間 B 級區插座不易于清潔、消毒。
27. 潔凈區高效送風(fēng)及回風(fēng)口未進(jìn)行編號，不利于高效過(guò)濾器檢漏及回風(fēng)口清潔記錄；
28. C 級區冗余除菌過(guò)濾只在濾芯后有壓力表，且除菌過(guò)濾過(guò)程中批生產(chǎn)記錄僅記錄了配液罐的壓力，未體現濾器兩側壓差及除菌過(guò)濾時(shí)間。（附錄一 75 條）
29. 2016 年 3 月的培養基模擬灌裝驗證中未對方案中模擬的干擾措施予以記錄或者確認，無(wú)浮游菌、沉降菌檢測陰性對照試驗的記錄，無(wú)外來(lái)維修工進(jìn)入操作的方案，用班組長(cháng)代替維修工進(jìn)行維修操作，具體的批量即完整性檢查后的安瓿數未記錄。
文件、記錄方面
30. 201603012 批生產(chǎn)記錄中，未描述無(wú)菌服和器具滅菌時(shí)在滅菌柜的具體放置位置；灌裝結束時(shí)無(wú)菌檢查取樣 20 支，無(wú)取樣人員簽名。（第 175 條）
31. B 級區沉降菌及操作人員體表微生物監測記錄無(wú)培養基名稱(chēng)、培養皿編號、采樣人簽名等內容，未記錄培養設備的名稱(chēng)、設備編號等，未定期觀(guān)察并記錄培養基微生物生長(cháng)情況，2015 年至今以上培養監測結果記錄均為“0”； 305、306 車(chē)間粉針?lè )盅b區動(dòng)態(tài)生產(chǎn)時(shí)放置的沉降菌培養皿位置高出傳送帶約 5cm，不利于沉降菌的采集。（無(wú)菌附錄第 11 條）
確認與驗證方面缺陷項匯總
三、確認與驗證方面（共27 條）
1.驗證總計劃無(wú)驗證項目（或參數）、責任部門(mén)等內容。（第 145 條）
2.未對工藝用水分配系統的自動(dòng)化控制系統（供應商為上海至純科技）進(jìn)行驗證。（計算機化系統附錄第 6 條）
3.企業(yè)未對取樣暴露后的無(wú)菌原料藥最長(cháng)保存期限進(jìn)行確認。
4.企業(yè)對肝素鈉雜質(zhì)對比性研究資料中無(wú)明確的各雜質(zhì)譜的相關(guān)資料，對無(wú)機雜質(zhì)未予關(guān)注。
5.孵育間（約 12 立方米，用于微生物檢驗的培養）設置有 1 個(gè)溫度探頭，放置
的位置沒(méi)有經(jīng)過(guò)充分確認。（第 12 條）
6.未對注射用水系統單位時(shí)間內的注射用水產(chǎn)量進(jìn)行確認；（第 138 條）
7.CYO-40(SIP、CIP)凍干機（設備編號：1092-065）再確認方案、記錄及報告中缺少對板層平整度再確認相關(guān)內容。
8.凍干機運行及性能確認方案【LY-SDB-YZ案—2015-024（0）】缺少對真空報
警性能確認的內容。
9.B 級區灌封 A 級區氣流流型試驗（2015年）未留存視頻資料。
10.305 車(chē)間 B 級區空氣凈化系統驗證未進(jìn)行空調機組總回風(fēng)量確認。（第 140
條）
11.《101 無(wú)菌原料藥車(chē)間 A/B 級潔凈區人員無(wú)菌更衣驗證報告》（STP.YZ03013R）中未收入驗證方案培訓情況，取樣點(diǎn)與方案規定不一致。（第 148 條）
12.《無(wú)菌原料藥內包裝材料藥用鋁瓶密封性驗證報告》未對山東海富實(shí)業(yè)股份
有限公司生產(chǎn)的藥用鋁瓶密封性進(jìn)行驗證，驗證方案制定的驗證方法不合理。（第147 條）
13.《西咪替丁注射液活性炭吸附試驗驗證報告》（編號：FM-YZBG-05-15029-6(RO)）結論為;活性炭對西咪替丁原料吸附量約為 1%，建議至少按 101%投料，該產(chǎn)品工藝規程未對西咪替丁投料量進(jìn)行修訂。（第 149 條）
14.《大容量注射劑軟包裝車(chē)間軟袋生產(chǎn)線(xiàn)在線(xiàn)清洗消毒再驗證文件》
（JB-ZY-YS-05-003-X00）中，清潔前產(chǎn)品的殘留限度確定過(guò)程，未考慮擦拭取
樣的回收率。（143 條）
15.《2016 年 106 車(chē)間結晶罐（編號：10611012）運行確認記錄》文件編號
（RY-YZ-GCB-106-P16-011.0Q/R00）轉速確認測試中，轉速按照產(chǎn)品工藝規程規定的轉速進(jìn)行，未覆蓋設備設計的上下限轉速。（確認附錄 15 條）
16.驗證方案和驗證報告存在下列問(wèn)題：
①《Ⅲ車(chē)間凈化空調系統再確認方案》（ZDH-UM-671-Pr）未對臭氧消毒時(shí)的溫濕度做出明確規定；
②C 級區的冷沉間、精制間用隔板作為操作臺面分為兩層，潔凈風(fēng)不能通過(guò)操作臺面，而造成部分區域的潔凈效果有可能降低，企業(yè)未進(jìn)行評估以確認監測點(diǎn)，驗證方案中的監測點(diǎn)與監測數據不能相對應，浮游菌、沉降菌監測只有結果不能追溯檢驗過(guò)程。
17.QCLX80 型立式超聲波洗瓶機安裝、運行、性能確認報告（Q/QGDYB12023-00）中未體現注射用水和壓縮空氣的壓力具體值；配液及灌裝系統清潔殘留驗證報告（Q/QGDYB13111-00）未體現清潔劑的配制及具體清潔過(guò)程；未記錄取樣工具的滅菌過(guò)程。（159 條）
18.C 級區純蒸汽滅菌柜（CZQ-0.6）性能確認報告中缺少明確的待滅菌物品包裝及裝載方式。（無(wú)菌附錄第 66 條）
19.灌裝機清潔驗證時(shí)未對配液罐、藥液儲罐噴淋球的噴淋效果進(jìn)行確認；未對
灌裝頭、藥液輸送硅膠管最后沖洗用水的水溫、沖洗時(shí)間等參數進(jìn)行認。（第143 條）
20. 1503 車(chē)間注射水系統的再驗證內容無(wú)總進(jìn)水口數據、無(wú)罐體和回水溫度、無(wú)回水流量數據、無(wú)噴淋效果確認、無(wú)偏差和變更內容；1502 車(chē)間注射水系統原有 1502 車(chē)間和質(zhì)控部 2 套分配系統，2016 年新增 1 套分配系統同時(shí)用于 1305和 1306 車(chē)間的循環(huán)，該變更于 2015 年 8 月份啟動(dòng)，10-11 月份進(jìn)行安裝。企業(yè)在 8 月 10 日即批準了該注射水系統的驗證方案。
21.2011 年制定實(shí)施的注射用阿奇霉素運輸條件確認方案、記錄和報告（編號：QJ/CX 股 12-WL-2011-03），當時(shí)運輸方式為普通貨車(chē)，藥品內層用塑料布遮蓋，外層毛氈遮蓋，現已改為廂式貨車(chē)運輸，未及時(shí)開(kāi)展運輸條件再確認。
22. 部分驗證工作未按計劃進(jìn)行，驗證過(guò)程不夠深入。（第 138 條）
（1）該公司規定空調凈化系統不少于 3 年驗證 1 次，108 車(chē)間凈化空調上一次
驗證為 2013 年 1 月 7 號，未及時(shí)驗證。2015 年度的空調系統做完通風(fēng)量和換氣次數的確認后，未對確認結果進(jìn)行總結；
（2）工藝用水再驗證中未對構成系統的組件（如閥門(mén)、過(guò)濾器、反滲透膜等）
是否保持良好狀態(tài)進(jìn)行確認，也未對控制參數（如一級電導率、EDI 后電導率）的有效性進(jìn)行確認。
23.肝素鈉工藝驗證方案（編號：PV-50.01.001-2016-01）中除雜質(zhì)蛋白工序對
pH 測定頻次未作規定，對工藝評價(jià)參數溶液澄清度的取樣頻次、觀(guān)察方法、留
置對照觀(guān)察等未作具體規定。
24.本企業(yè)現使用的 2 臺真空冷凍干燥機，2016年均未進(jìn)行熱分布的驗證。
25.ASMR600/60 隧道烘箱再確認方案及報告存在以下問(wèn)題：（第 148 條）
（1）滿(mǎn)載熱分布未記錄玻璃安瓿的信息（廠(chǎng)家、批號、規格）；
（2）內毒素挑戰試驗采用 38000 瓶/小時(shí)控制網(wǎng)帶速率（實(shí)際生產(chǎn)時(shí)使用設備顯示頻率進(jìn)行控制），未對其對應關(guān)系進(jìn)行確認；
（3）僅對預熱段、加熱段、冷卻段各段對房間壓差進(jìn)行了確認（分別為》4.9Pa、》5.9Pa、》4.8Pa），未對各段間的壓差梯度進(jìn)行要求，日常監測時(shí)亦未對各段間壓差進(jìn)行控制。
26.企業(yè)的驗證管理方面，沒(méi)有根據各類(lèi)驗證的特性確定再驗證周期，沒(méi)有明確
的再驗證臺帳或者計劃表以防止驗證到期后及時(shí)實(shí)施再驗證;沒(méi)有根據當前藥品
風(fēng)險發(fā)展的趨勢，將冷鏈運輸確認列入年度驗證計劃。
27.企業(yè)對關(guān)鍵生產(chǎn)設備及無(wú)菌控制的驗證需要進(jìn)一步加強；（第 138 條）
（1）囊式除菌過(guò)濾器（一次性）除菌過(guò)濾效果確認時(shí)未進(jìn)行細菌挑戰性試驗，
未對過(guò)濾前藥液上游微生物負荷量進(jìn)行確認（日常生產(chǎn)時(shí)也未對輔料建立微生物限度內控標準）；半成品配制及除菌過(guò)濾工藝驗證時(shí)未對過(guò)濾藥液時(shí)間和過(guò)濾器兩側壓力進(jìn)行確認；
（2）脈動(dòng)真空滅菌器熱穿試驗報告中未對需滅菌的不銹鋼藥液儲罐（體積 80L）內溫度探頭、生物指示劑的布點(diǎn)位置和數量進(jìn)行描述。
信息來(lái)源：聯(lián)眾醫藥網(wǎng)
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