【爆料】比臨床自查更要命的“生產(chǎn)工藝自查”來(lái)了？
日期：2016/7/1
據蒲公英報道，不愿透露姓名的蒲友提供了國家藥監總局《關(guān)于進(jìn)一步加強藥品生產(chǎn)工藝監管的公告》。
希望這次是國家局為藥企給一個(gè)改正的機會(huì )，解決注冊工藝與實(shí)際工藝不一致的老大難問(wèn)題。作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，對于這種政策機會(huì )，絕對不能放過(guò)！
注：這只是草稿，正式稿請以國家局最終發(fā)布的為準！
關(guān)于進(jìn)一步加強藥品生產(chǎn)工藝監管的公告根據藥品監督檢查信息，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)存在不按照食品藥品監管部門(mén)核準的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品的問(wèn)題。為進(jìn)一步規范藥品生產(chǎn)秩序，解決藥品生產(chǎn)企業(yè)不按照核準生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品、變更生產(chǎn)工藝不按規定研究和申報的問(wèn)題，現就有關(guān)事項公告如下：
一、藥品生產(chǎn)企業(yè)（含境外制藥廠(chǎng)商，下同）作為藥品質(zhì)量第一責任人，必須嚴格按照食品藥品監管部門(mén)核準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)。自本公告發(fā)布之日起，藥品生產(chǎn)企業(yè)應對每個(gè)批準上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法，下同）開(kāi)展自查，排除質(zhì)量安全隱患。
二、自查內容為藥品的實(shí)際生產(chǎn)工藝與食品藥品監管部門(mén)核準的生產(chǎn)工藝是否一致。食品藥品監管部門(mén)核準的生產(chǎn)工藝包括批準藥品生產(chǎn)申請時(shí)核準的生產(chǎn)工藝及批準相關(guān)補充申請時(shí)核準的生產(chǎn)工藝。
三、藥品生產(chǎn)企業(yè)應根據自查結果，分別采取以下處理措施。
（一）實(shí)際生產(chǎn)工藝與核準生產(chǎn)工藝一致，能夠保證藥品質(zhì)量的，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)可以繼續生產(chǎn)或進(jìn)口，并將生產(chǎn)工藝報所在地省級食品藥品監管部門(mén)備案；進(jìn)口藥品生產(chǎn)工藝報食品藥品監管總局受理與舉報中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“受理中心”）備案,受理中心應在受理后5日內將申報資料送交食品藥品監管總局審核查驗中心。
（二）實(shí)際生產(chǎn)工藝與核準生產(chǎn)工藝不一致的，應立即停止生產(chǎn)或進(jìn)口。相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照《已上市中藥變更研究技術(shù)指導原則（一）》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》、《生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導原則》等相關(guān)技術(shù)要求開(kāi)展充分的研究驗證。
1.經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應將生產(chǎn)工藝及相關(guān)資料報所在地省級食品藥品監管部門(mén)備案后方可繼續生產(chǎn)，進(jìn)口藥品生產(chǎn)工藝報食品藥品監管總局受理中心備案后方可繼續進(jìn)口。受理中心應在受理后5日內將申報資料送交食品藥品監管總局審核查驗中心。
2.經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照《藥品注冊管理辦法》附件4的要求提出“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”補充申請。省級食品藥品監管部門(mén)或食品藥品監管總局受理與舉報中心受理后無(wú)需實(shí)施現場(chǎng)核查及抽樣檢驗，并于5日內將申報資料送交國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“藥審中心”）。藥審中心應在收到資料后30日內完成技術(shù)審評，必要時(shí)可以要求申請人補充資料，所需時(shí)間不計入技術(shù)審評時(shí)限。國家食品藥品監督管理總局應在5日內完成行政審批。補充申請獲批后，藥品生產(chǎn)企業(yè)方可繼續生產(chǎn)或進(jìn)口。
四、藥品生產(chǎn)企業(yè)應于2016年12月31日前完成上述自查、研究驗證、提交備案或補充申請等相關(guān)工作；未按時(shí)完成的，應暫停生產(chǎn)或進(jìn)口。國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的生產(chǎn)工藝備案分別按照《藥品注冊管理辦法》附件4的補充申請事項第36項和第18項提交,申報資料要求見(jiàn)附件1。
五、2017年3月1日起，國家食品藥品監督管理總局將組織專(zhuān)家對藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展飛行檢查。檢查中發(fā)現實(shí)際生產(chǎn)工藝與食品藥品監管部門(mén)備案或核準的生產(chǎn)工藝不一致的，其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處,將依據《中華人民共和國藥品管理法》第七十三條的有關(guān)規定進(jìn)行處罰，并向社會(huì )公開(kāi)相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人和相關(guān)責任人員。
六、依據《已上市中藥變更研究技術(shù)指導原則（一）》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》、《生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導原則》，不影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更，主要包括中藥、化學(xué)藥品I類(lèi)和Ⅱ類(lèi)變更，生物制品Ⅲ類(lèi)變更。影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更，主要包括中藥、化學(xué)藥品Ⅲ類(lèi)變更，生物制品I類(lèi)和Ⅱ類(lèi)變更等。具體見(jiàn)附件2。
特此公告。
附件1：藥品生產(chǎn)工藝備案申報資料要求
附件2：藥品生產(chǎn)工藝變更情況表
食品藥品監管總局
2016年6月 日
藥品生產(chǎn)工藝備案申報資料要求
一、申報資料內容
（一）申請表
國產(chǎn)藥品、進(jìn)口藥品及港澳臺醫藥產(chǎn)品分別提供相應的注冊-（補充）申請表。
（二）藥品批準證明文件及其附件的復印件
包括藥品注冊批件及其附件、藥品注冊證、已取得的《藥品補充申請批件》及其附件、《審批意見(jiàn)通知件》、備案情況公示相關(guān)文件、尚處于審批期間的相關(guān)補充申請的受理通知書(shū)/簽收單復印件。
進(jìn)口藥品，應當提交其生產(chǎn)國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品工藝變更的證明文件及其中文譯本。
（三）證明性文件
包括《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)復印件、營(yíng)業(yè)執照復印件、《藥品GMP證書(shū)》復印件。
（四）藥學(xué)研究資料
包括制劑的藥品處方、藥品生產(chǎn)工藝、工藝一致性說(shuō)明。實(shí)際生產(chǎn)工藝與核準生產(chǎn)工藝不一致，經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響的，還應提供完整的相關(guān)藥學(xué)研究、驗證與變更評估資料。
藥品處方應包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類(lèi)和數量，寫(xiě)明按1000制劑單位的理論處方量、上市生產(chǎn)批量，以及實(shí)際過(guò)量（減量）投料的情況和理由。輔料包括著(zhù)色劑、防腐劑、香料、矯味劑、包衣劑（應明確規格型號）、空心膠囊、pH調節劑、制劑過(guò)程中去除的溶劑（如乙醇等，純化水除外）等。除了pH調節劑和中藥處方中必須通過(guò)調節用量達到片重規格的特定輔料以外，均應注明輔料的具體處方量或經(jīng)驗證的處方量范圍。
生產(chǎn)工藝應包括工藝流程圖和工藝過(guò)程描述。原注冊申報的工藝過(guò)于簡(jiǎn)單或關(guān)鍵信息不夠明確的，應當在備案申報資料中將關(guān)鍵信息補充完整。
工藝流程圖應明確物料及投料批量、各工藝步驟的具體操作過(guò)程、關(guān)鍵工藝參數及生產(chǎn)過(guò)程監測、中間體質(zhì)控、主要設備名稱(chēng)及型號、潔凈背景等主要信息。
工藝過(guò)程描述應包括從物料準備到完成成品包裝的完整生產(chǎn)過(guò)程，詳略程度應能使本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員根據申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標準的產(chǎn)品；應明確每個(gè)單元操作，按單元操作過(guò)程描述工藝，明確投料量或投料比、操作流程、各主要工序的關(guān)鍵工藝參數及范圍、主要設備和材料類(lèi)型、中間過(guò)程的取樣和主要質(zhì)量控制要求（包括中間體檢驗的檢測項目及限度），并注明經(jīng)驗證的生產(chǎn)規模和收率范圍。生產(chǎn)工藝中如用到特殊儀器設備、操作方法、檢驗檢查方法及其他過(guò)程控制要求的，應明確闡述、說(shuō)明。
原料藥的生產(chǎn)工藝描述應明確起始物料來(lái)源、規格和標準、批量、各步驟物料（包括起始物料、溶劑、催化劑、氣體等）用量/配比/濃度、加料順序、加料速度、溫度、壓力、真空度、時(shí)間、攪拌速度、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數、中間體質(zhì)控要求、主要設備類(lèi)型等。原核準工藝為采用市售原料藥粗品或游離酸/堿（除無(wú)機化合物或已上市原料藥外）一步成鹽而精制的原料藥，應提供粗品或游離酸/堿的供應商、詳細生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料。
中藥提取應明確藥材（飲片、提取物）的來(lái)源、標準、預處理方法條件和工藝參數、提取方法及條件、溶媒的種類(lèi)、用量、提取次數、提取溫度、時(shí)間、提取液過(guò)濾的方法及條件、濃縮的方法及條件、濃縮過(guò)程允許的最長(cháng)受熱時(shí)間、濃縮液的相對密度、濃縮液或浸膏的得率范圍、濃縮液的貯存條件和期限、純化的方法及條件如溶劑濃度、相對密度、測定溫度、攪拌方法和條件、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數等、提取物干燥的方法、溫度上限、最長(cháng)受熱時(shí)間、真空度、收率范圍等。
制劑的生產(chǎn)工藝描述應明確原輔料處理方式、粒度控制、投料量（投料比）、投料順序、制粒方法、過(guò)篩目數/篩網(wǎng)孔徑、攪拌速度/頻率、混合時(shí)間、溶劑及粘合劑的配制濃度及用量、干燥方式、干燥溫度、干燥時(shí)間或其他終點(diǎn)控制參數、攪拌或混合方式、轉速/頻率、混合時(shí)間、溫度、pH值、溶解時(shí)間、氣體保護（如需充氮氣，充氮氣時(shí)間）、濾材種類(lèi)、型號級別、規格、過(guò)濾方式、藥液的溫度與流速、凍干曲線(xiàn)的參數設置、滅菌方法、滅菌柜類(lèi)型、裝載方式、滅菌時(shí)間、設定溫度、壓力、Fo值等。
二、申報資料的提交
申請人應當提供上述申報資料1套，并按資料項目編號順序整理。每項申報資料應設置封面和編號后單獨裝訂，封面加蓋申報單位公章。
藥品處方、生產(chǎn)工藝應建立word格式電子文件，并壓縮成一個(gè)zip文件，命名為“批準文號后9位代碼附件”。該電子文件應一并提交，并導入申請表附件。
一、不影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更1.I類(lèi)變更：此類(lèi)變更不會(huì )引起藥用物質(zhì)基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會(huì )產(chǎn)生明顯影響，不會(huì )引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類(lèi)變更。2.II類(lèi)變更：此類(lèi)變更對其藥用物質(zhì)基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，包括工藝過(guò)程中一些工藝參數及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時(shí)間的工藝操作，應進(jìn)行對比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于Ⅱ類(lèi)變更。（二）化學(xué)藥品I類(lèi)和Ⅱ類(lèi)變更（2）提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準；（3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標準；（1）增加生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或嚴格控制限度；（3）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更；（4）變更生產(chǎn)設備；包括無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備；非無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用設計及操作原理不同的設備替代另一種設備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設備類(lèi)型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設備不應降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（5）變更制劑生產(chǎn)過(guò)程，包括口服固體制劑物料混合過(guò)程的混合時(shí)間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過(guò)程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過(guò)程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過(guò)程的變更。對于無(wú)菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑，取消中間過(guò)程的濾過(guò)環(huán)節；②變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾過(guò)參數（包括流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾過(guò)材料和孔徑不變）等。此類(lèi)變更不應引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體內吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標的改變。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程變更應不降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（6）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更，包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?但制劑處方?jīng)]有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系,因此,外形變化在某些時(shí)候對藥物釋放行為可能是有影響的，需注意對變更前后藥物釋放行為進(jìn)行較為充分的比較研究。（四）其他經(jīng)研究驗證和評估確認不影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。二、影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更此類(lèi)變更會(huì )引起藥用物質(zhì)基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝路線(xiàn)改變，包括藥材合并提取與分開(kāi)提取的改變、提取溶媒種類(lèi)的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數的改變等。（1）主要包括變更反應條件，變更某一步或幾步反應，甚至整個(gè)合成路線(xiàn)等，將原合成路線(xiàn)中的某中間體作為起始原料的工藝變更等。（1）制劑生產(chǎn)過(guò)程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過(guò)程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?/span>（2）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。（3）無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程變更可能影響藥品無(wú)菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過(guò)濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過(guò)度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾材種類(lèi)或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作參數和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。（1）主要生產(chǎn)設備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心機、壓濾機）（四）其他經(jīng)研究驗證和評估認為影響或可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。信息來(lái)源：醫藥手機報 |
