CFDA再出重拳：貝達、海王等藥企6個(gè)藥品注冊申請不予批準！兩家醫院被立案調查！
日期：2016/5/3
4月29日，CFDA發(fā)布《關(guān)于7家企業(yè)6個(gè)藥品注冊申請不予批準的公告》。這是繼2015年11月11日和2015年12月7日CFDA不予批準24個(gè)藥品注冊申請之后，第三次啟用“不予批準”的懲處措施。截至目前，共有29家企業(yè)的30個(gè)產(chǎn)品的藥品注冊申請因各種原因不予批準。
文 | 李靜芝
與之前的公告一樣，這次公告不止公布了6個(gè)產(chǎn)品注冊申請不予批準的調查細節外，還對浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院兩家臨床試驗機構因其在藥物臨床試驗數據涉嫌弄虛造假行為，分別由浙江省、上海市食品藥品監督管理局予以立案調查，并對其所承接的其他藥物臨床試驗數據進(jìn)行延伸檢查。
《公告》中披露，經(jīng)核查有6個(gè)注冊申請的臨床試驗數據存在不真實(shí)和不完整的問(wèn)題。國家食品藥品監督管理總局根據《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規定，對上述6個(gè)藥品注冊申請不予批準。
涉及企業(yè)分別是浙江柏康藥業(yè)有限公司、貝達藥業(yè)股份有限公司、武漢同濟現代醫藥有限公司、深圳海王藥業(yè)有限公司、北京康辰藥業(yè)股份有限公司、上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫藥科技發(fā)展有限公司。
其中，兩個(gè)不予與通過(guò)的原因是藥品注冊申請中生物等效性試驗數據存在主要問(wèn)題。這兩個(gè)藥品分別是浙江柏康藥業(yè)有限公司申請的頭孢呋辛酯膠囊和貝達藥業(yè)股份有限公司申請的苯磺酸氨氯地平片。值得注意的是這兩個(gè)產(chǎn)品的均為藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院，也就是被CFDA立案調查的其中一個(gè)臨床試驗機構。
剩下4個(gè)產(chǎn)品不予與通過(guò)原因是申請多中心臨床試驗數據存在主要問(wèn)題。分別涉及的企業(yè)及產(chǎn)品是北京康辰藥業(yè)股份有限公司的注射用鹽酸諾拉曲塞；武漢同濟現代醫藥有限公司申報的丙酸倍氯米松氣霧劑，深圳海王藥業(yè)有限公司申報的鹽酸帕洛諾司瓊注射液，上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫藥科技發(fā)展有限公司申報的噻康唑軟膏。
以下是公告原文（細讀細讀細讀，信息量很大?。?/span>
總局關(guān)于7家企業(yè)6個(gè)藥品注冊申請不予批準的公告（2016年第92號）
根據《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第117號）和《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗機構自查的公告》（國家食品藥品監督管理總局、國家衛生計生委、總后勤部衛生部公告2015年第197號）要求，國家食品藥品監督管理總局對部分已提交自查資料的藥品注冊申請進(jìn)行了臨床試驗數據現場(chǎng)核查，現將有關(guān)情況公告如下：
一、經(jīng)核查，浙江柏康藥業(yè)有限公司申報的頭孢呋辛酯膠囊（受理號：CYHS1290050），貝達藥業(yè)股份有限公司申報的苯磺酸氨氯地平片（受理號：CYHS1290046），北京康辰藥業(yè)股份有限公司申報的注射用鹽酸諾拉曲塞（受理號：CXHS1400216），武漢同濟現代醫藥有限公司申報的丙酸倍氯米松氣霧劑（受理號：CYHS1190003），深圳海王藥業(yè)有限公司申報的鹽酸帕洛諾司瓊注射液（受理號：CXHS1100042），上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫藥科技發(fā)展有限公司申報的噻康唑軟膏（受理號：CXHS1100007）等6個(gè)注冊申請的臨床試驗數據存在不真實(shí)和不完整的問(wèn)題。國家食品藥品監督管理總局根據《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規定，對上述6個(gè)藥品注冊申請不予批準。
二、2個(gè)藥品注冊申請中生物等效性試驗數據存在的主要問(wèn)題是：
（一）頭孢呋辛酯膠囊（受理號：CYHS1290050），申請人為浙江柏康藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院。
1.浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院于2011年4月—10月期間進(jìn)行了2次頭孢呋辛酯膠囊的生物等效性評價(jià)，第一次試驗結果不等效，第二次試驗結果等效，申報用于審評的數據采用第二次試驗結果。前后兩次使用的受試制劑的批號和藥檢報告相同，但現場(chǎng)檢查發(fā)現兩次使用的受試制劑在外觀(guān)和性狀上具有顯著(zhù)差異，現場(chǎng)參照《中華人民共和國藥典》頭孢呋辛酯膠囊含量測定項下標準進(jìn)行測定，證實(shí)上述兩受試制劑與參比制劑含量的比值分別為85.7%、100.5%，差異明顯。兩次用于生物等效性試驗的受試制劑不真實(shí)，因此該制劑生物等效性試驗的結論不可靠。
2.分析批20110717的生物樣本室溫放置3小時(shí)穩定性考察中，低濃度質(zhì)控樣品重復進(jìn)樣2次，第一次不合格數據被棄用，且未在原始記錄及總結報告中體現。
3.4例篩選失敗的受試者既無(wú)知情同意書(shū)也無(wú)原始病歷；缺乏生物樣本預處理、保存、轉運以及液質(zhì)聯(lián)用儀（LC-MS/MS）使用等臨床試驗過(guò)程及分析過(guò)程的關(guān)鍵部分記錄。
（二）苯磺酸氨氯地平片（受理號：CYHS1290046），申請人為貝達藥業(yè)股份有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位均為浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院。
1.在源計算機中發(fā)現分析批20111026中存在兩張名為DR1_L_2.d的圖譜且均運行完成，但工作清單（worklist）中顯示這兩份圖譜的進(jìn)樣時(shí)間分別為2011-10-26T16:43:45Z、2011-10-26T16:43:57Z，在同一分析批出現兩個(gè)不合邏輯的進(jìn)樣時(shí)間。
2.20111101分析批中的隨行標準曲線(xiàn)樣品被多次重復進(jìn)樣，如CAL-2進(jìn)樣2次、CAL-3進(jìn)樣3次、CAL-4進(jìn)樣4次，每個(gè)樣品均選取最后一次進(jìn)樣結果納入標準曲線(xiàn)計算；20111026分析批中考察了38個(gè)凍融穩定性樣本，采用了9個(gè)有效數據；20111101分析批中隨行質(zhì)控15個(gè)，采用了4個(gè)質(zhì)控數據，其余11個(gè)質(zhì)控樣本數據不合格。上述情況均未在原始記錄及總結報告中體現。
3.苯磺酸氨氯地平標準品接收日期為2011年3月4日，但原始記錄顯示該批標準品首次稱(chēng)量日期為2011年3月1日；長(cháng)期穩定性考察的母液稱(chēng)量過(guò)程不能溯源；實(shí)驗中棄用的分析數據未在原始記錄中記錄和說(shuō)明；缺乏臨床試驗過(guò)程及分析過(guò)程生物樣本預處理、保存、轉運以及LC-MS/MS、離心機使用等關(guān)鍵部分的記錄?！?/span>
三、4個(gè)藥品注冊申請多中心臨床試驗數據存在的主要問(wèn)題是：
（一）注射用鹽酸諾拉曲塞（受理號：CXHS1400216），申請人為北京康辰藥業(yè)股份有限公司，治療晚期頭頸部鱗癌（含鼻咽癌）的多中心臨床試驗的藥物臨床試驗機構共30家，抽取解放軍總醫院、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院、南方醫科大學(xué)珠江醫院、廣州軍區廣州總醫院、重慶市腫瘤醫院等5家藥物臨床試驗機構現場(chǎng)核查。
1.復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院L052號受試者處方箋、發(fā)藥登記表和病程記錄顯示第一、第二周期注射用鹽酸諾拉曲塞用量均為1376.4mg，藥品登記卡中藥品支出數量（4支，400mg/支）印證該數據。但是，病例報告表（CRF）中第一、第二周期注射用鹽酸諾拉曲塞用量均由1376.4mg修改為6882mg（試驗方案規定用藥劑量）。按照試驗方案要求，如果受試者用藥劑量小于方案規定劑量的50%，則該受試者不納入符合方案集。該例受試者服藥劑量修改后，被納入了符合方案集。
2.本品的藥物臨床試驗批件提示進(jìn)行臨床試驗時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注該試驗藥物對深靜脈血栓形成的影響。重慶市腫瘤醫院L221號受試者的原始病歷、醫囑、CRF顯示第一周期用藥后，在2010年11月3日—12日發(fā)生深靜脈血栓，按美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCI-CTC）評定為4級，但研究者未按相關(guān)流程上報該例嚴重不良事件（SAE）；申請人提交的臨床試驗總結報告（2013年11月完成）中也沒(méi)有上報該例SAE。
3.解放軍總醫院未報不良事件（AE）3例次，廣州軍區廣州總醫院未報AE 3例次，重慶市腫瘤醫院未報AE 3例次，南方醫科大學(xué)珠江醫院未報AE 2例次，復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院未報AE 1例次。
4.解放軍總醫院未報合并用藥7例次，復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院未報合并用藥7例次，南方醫科大學(xué)珠江醫院未報合并用藥1例次。
5.南方醫科大學(xué)珠江醫院L108號受試者CRF的第5頁(yè)填寫(xiě)肝磁共振成像（MRI）標識腫物最長(cháng)徑2.1cm×1.6cm，但在原始病歷中不能溯源相關(guān)數據；L087號受試者2008年7月7日在其他醫院進(jìn)行電子計算機斷層掃描（CT）檢查，既未保存原始CT報告，也無(wú)腫物大小數據原始記錄，但CRF中記錄為6.2cm。
6.廣州軍區廣州總醫院入選標準中卡氏功能狀態(tài)評分標準（KPS）評分結果僅在CRF中體現，在原始病歷中找不到相關(guān)數據。
7.解放軍總醫院試驗藥物輸注裝置由申請人提供，物品接收清單中未填寫(xiě)輸注裝置的批號，未存檔輸注裝置的質(zhì)檢報告。
8.復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院L080號受試者的原始病歷醫囑顯示在使用試驗用藥品的同時(shí)，使用地塞米松聯(lián)合止吐藥用于預防性止吐,但試驗方案規定激素類(lèi)藥物不能用于預防性止吐。
9.復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院研究者在CRF中簽名日期早于實(shí)驗室檢查單的報告日期。
10.復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院未完成試驗的2例受試者按照完成試驗納入到符合方案集。
11.復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院L062號受試者第一、第二周期受試者處方箋、發(fā)藥登記表顯示注射用順鉑用量均為80mg，但是CRF中第一、第二周期注射用順鉑用藥劑量均記錄為120mg。
12.南方醫科大學(xué)珠江醫院藥物發(fā)放記錄表中有藥品名稱(chēng)和數量的修改且無(wú)修改人簽字和日期，有用鉛筆記錄現象；未見(jiàn)藥物保存溫度記錄表和銷(xiāo)毀記錄。
13.重慶市腫瘤醫院和廣州軍區廣州總醫院未建立藥物保存溫度記錄。
14.本項目的知情同意書(shū)均無(wú)版本號。重慶市腫瘤醫院和廣州軍區廣州總醫院部分受試者簽署的知情同意書(shū)內容不同（如：參加本項目的機構數量），格式不一致（如：有無(wú)見(jiàn)證人簽字欄）。
15.重慶市腫瘤醫院和廣州軍區廣州總醫院部分受試者的知情同意書(shū)簽署時(shí)間晚于隨機號分配時(shí)間。
2016年1月6日，國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)核查中心）與申請人北京康辰藥業(yè)股份有限公司以及藥物臨床試驗組長(cháng)單位的主要研究者，就發(fā)現的以下問(wèn)題進(jìn)行了現場(chǎng)溝通：（1）復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院修改CRF中鹽酸諾拉曲塞的用量，并因此納入PPS數據集的虛假數據問(wèn)題；（2）重慶市腫瘤醫院瞞報1例SAE的瞞報數據問(wèn)題；（3）解放軍總醫院3例次、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院1例次、南方醫科大學(xué)珠江醫院2例次、廣州軍區廣州總醫院3例次和重慶市腫瘤醫院3例次AE漏記，解放軍總醫院7例次、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院7例次、南方醫科大學(xué)珠江醫院1例次合并用藥漏記等數據不完整問(wèn)題；（4）解放軍總醫院1例血常規檢查，南方醫科大學(xué)珠江醫院1例肝臟MRI結果，重慶市腫瘤醫院部分檢驗數據等數據不可溯源問(wèn)題；（5）復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院1例違規使用地塞米松，南方醫科大學(xué)珠江醫院藥物發(fā)放記錄表上有藥品名稱(chēng)和數目的修改、有用鉛筆記錄現象等試驗不規范情況。申請人和主要研究者要求對所溝通問(wèn)題（1）不歸納為真實(shí)性問(wèn)題，對其他問(wèn)題無(wú)異議。
（二）丙酸倍氯米松氣霧劑（受理號：CYHS1190003），申請人為武漢同濟現代醫藥有限公司，治療支氣管哮喘有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、平行對照臨床試驗的藥物臨床試驗機構共8家，抽取海南省人民醫院、上海市肺科醫院、包頭市中心醫院、蘭州大學(xué)第一醫院等4家藥物臨床試驗機構現場(chǎng)核查，合同研究組織為北京萬(wàn)全陽(yáng)光醫藥科技有限公司。
1.海南省人民醫院研究者修改了33、36、37、40、42號受試者的主訴癥狀，修改、添加符合入選標準診斷的癥狀描述，例如36號受試者，原始病歷主訴為“反復氣喘1年余”，添加主訴為“近來(lái)每天有癥狀，夜間哮喘癥狀＞1周/次，影響睡眠”。添加主訴后該例受試者符合入選標準。
2.上海市肺科醫院（組長(cháng)單位）執行的試驗方案入選標準3為“診斷為支氣管哮喘”，試驗納入了輕、中、重度支氣管哮喘受試者；其他中心執行的試驗方案中入選標準3為“診斷為輕中度支氣管哮喘”，試驗納入了輕、中度支氣管哮喘受試者。提交國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心的試驗方案為上海市肺科醫院執行的試驗方案。相關(guān)研究者并未對上述執行方案不一致的情況進(jìn)行合理說(shuō)明。
3.包頭市中心醫院血、尿常規檢查結果僅能與檢驗科留存整理后的電子版結果溯源，但067號受試者的1次治療前尿常規及065—068、085—086、091—092號受試者各1次，087—089號受試者各2次，共計14次的血常規檢查結果不能溯源。
4.海南省人民醫院入組20例受試者，所有受試者的主要療效指標肺功能檢查結果均不能溯源。
5.海南省人民醫院34、36號受試者用藥后無(wú)谷草轉氨酶（AST，安全性指標及排除標準之一）檢查結果。42、43號受試者用藥前無(wú)AST檢查結果，43號受試者用藥后無(wú)血肌酐（Cr，安全性指標及排除標準之一）檢查結果。
6.海南省人民醫院48、51號受試者的患者日記卡為后期整理所得。
7.海南省人民醫院篩選27例受試者，入選20例受試者，其中篩選失敗的7例受試者無(wú)簽署的知情同意書(shū)及與本試驗相關(guān)的實(shí)驗室檢查結果。
8.海南省人民醫院試驗用藥品領(lǐng)用、分發(fā)原始記錄均由研究者本人簽名，無(wú)專(zhuān)業(yè)藥品管理員簽名。包頭市中心醫院，藥物由研究醫生本人發(fā)放。
9.上海市肺科醫院072—075、077—080號受試者的知情同意書(shū)中研究者簽名均為其他人員代簽。078號受試者研究病歷中研究者簽名為其他人員代簽。
10.包頭市中心醫院于2009年3月啟動(dòng)該項目，主要研究者于2009年6月變更，變更情況未在倫理委員會(huì )備案；變更后的主要研究者無(wú)試驗方案培訓記錄；2009年6月之前的CRF由變更后的主要研究者簽字。
11.蘭州大學(xué)第一醫院208、218號受試者訪(fǎng)視2以及210、219號受試者訪(fǎng)視3的患者日記卡中氨茶堿用藥記錄與藥物發(fā)放回收記錄不一致。
2016年1月6日，核查中心與申請人武漢同濟現代醫藥有限公司以及藥物臨床試驗組長(cháng)單位的主要研究者，就發(fā)現的以下問(wèn)題進(jìn)行了現場(chǎng)溝通：（1）組長(cháng)單位上海市肺科醫院執行的方案受試者入選標準與其他中心不一致的不合規問(wèn)題；（2）海南省人民醫院修改部分受試者主訴癥狀使受試者符合入選標準的修改數據問(wèn)題；（3）包頭市中心醫院14次血常規不可溯源，海南省人民醫院主要療效指標肺功能檢測結果等數據不可溯源問(wèn)題；（4）海南省人民醫院缺少部分作為安全性及排除標準指標的轉氨酶和肌酐結果的數據不完整問(wèn)題。申請人和主要研究者對所溝通問(wèn)題無(wú)異議。
（三）鹽酸帕洛諾司瓊注射液（受理號：CXHS1100042），申請人為深圳海王藥業(yè)有限公司，預防化療所致消化道反應隨機對照臨床試驗的藥物臨床試驗機構共8家，抽取天津市腫瘤醫院、常州市第一人民醫院、江蘇大學(xué)附屬醫院、揚州市第一人民醫院等4家藥物臨床試驗機構進(jìn)行了現場(chǎng)核查。
1.常州市第一人民醫院患者日記卡（應由受試者填寫(xiě)，記錄內容包括主要療效指標：嘔吐次數）均由研究者填寫(xiě)。天津市腫瘤醫院患者日記卡大部分記錄由研究者填寫(xiě)，且部分使用鉛筆記錄。江蘇大學(xué)附屬醫院和揚州市第一人民醫院患者日記卡部分記錄由研究者填寫(xiě)。
2.天津市腫瘤醫院086號受試者2009年3月24日住院病歷中無(wú)尿常規報告和記錄，臨床試驗觀(guān)察表中記錄為未檢出（ND），但溯源時(shí)查到尿常規檢查報告，結果顯示：白細胞+++，尿膽原++，膽紅素+。
3.天津市腫瘤醫院被檢查的32份住院病歷均未按試驗方案要求連續記錄化療后1—5天的病程，臨床試驗觀(guān)察表反映的嘔吐次數不能從住院病歷中溯源。
4.天津市腫瘤醫院023號受試者2010年2月9日、2月25日的心電圖結果，在臨床試驗觀(guān)察表中記錄為正常，但住院病歷中未見(jiàn)該心電圖圖譜及報告。
5.江蘇大學(xué)附屬醫院被檢查的32例受試者住院病歷均未按照試驗方案要求連續記錄化療后1—5天的病程。
6.江蘇大學(xué)附屬醫院037號受試者2009年3月21日檢查報告中血磷檢查結果為1.64mmol/L，但臨床試驗觀(guān)察表中記錄為0.88mmol/L。
7.江蘇大學(xué)附屬醫院126號受試者第1、2周期治療前后的尿常規檢查報告中紅細胞計數、白細胞計數結果不能溯源；127號受試者第1周期2009年11月3日尿常規檢查報告中的紅細胞計數、白細胞計數結果不能溯源；114號受試者尿常規檢查報告中的白細胞計數及葡萄糖結果不能溯源。
8.揚州市第一人民醫院142號受試者第2周期第1天的食欲分度在患者日記卡記錄為I度，但臨床試驗觀(guān)察表記錄為0度。
9.揚州市第一人民醫院143號受試者第1周期治療前有心電圖報告但無(wú)圖譜，檢查時(shí)間超出方案時(shí)間規定；第2周期治療后無(wú)心電圖報告，但臨床試驗觀(guān)察表記錄心電圖檢查結果為正常。
10.天津市腫瘤醫院的專(zhuān)業(yè)科室藥物接收登記本中缺少086、087號受試者的藥物接收記錄；專(zhuān)業(yè)科室無(wú)藥物使用及保存記錄，不能溯源試驗藥物與化療藥物按試驗方案執行注射的先后順序和注射時(shí)間（試驗方案規定試驗藥A應于化療前30分鐘靜脈注射，給藥時(shí)間應大于30秒；試驗藥B應于化療前30分鐘靜脈注射，給藥時(shí)間應大于5分鐘）。
11.天津市腫瘤醫院部分受試者臨床試驗觀(guān)察表中合并用藥未記，如001號受試者使用香菇多糖，004號受試者使用復方七葉皂苷，012號受試者使用復方七葉皂苷、雷莫司瓊，023號受試者使用枸櫞酸鈉、粒細胞集落刺激因子，010和083號受試者使用香菇多糖、法莫替丁，007號受試者使用香菇多糖、胰島素等均未記；006、089、090號受試者臨床試驗觀(guān)察表中合并用藥少于住院病歷。
12.江蘇大學(xué)附屬醫院039號受試者合并用藥氯化鉀注射液、甘露醇、尼美舒利、維生素B6注射液，127號受試者合并用藥維生素B6注射液，042號受試者合并用藥甘露醇注射液、呋塞米注射液，037號受試者合并用藥甘露醇注射液和呋塞米注射液，121號受試者合并用藥果糖注射液，110號受試者合并用藥維生素B6、果糖注射液和酒石酸美托洛爾片，048號受試者合并用藥氯化鉀、維生素B6、甘露醇和乳酸林格注射液，046號受試者合并用藥地塞米松、氯化鉀、維生素B6和甘露醇，臨床試驗觀(guān)察表中均未記錄。
13.揚州市第一人民醫院147號受試者2009年11月7日臨床試驗觀(guān)察表合并用藥中記錄使用了西咪替丁，2009年11月28日合并用藥中記錄使用了西咪替丁和地塞米松，但住院病歷醫囑中均未記錄；143號受試者住院病歷中記錄合并用藥卡托普利、排石顆粒、果糖注射液，062號受試者住院病歷中記錄合并用藥呋塞米、開(kāi)塞露、金霉素眼膏，141號受試者住院病歷中記錄合并用藥甘露醇、呋塞米，但臨床試驗觀(guān)察表中均未記錄。
14.天津市腫瘤醫院086號受試者2009年3月25日血小板檢查結果為29×109/L（正常值范圍100—300×109/L），未報AE。
15.江蘇大學(xué)附屬醫院038號受試者2009年4月10日谷丙轉氨酶（ALT）檢查結果為159U/L（正常值范圍＜40U/L），谷草轉氨酶（AST）檢查結果為119U/L（正常值范圍＜40U/L），有繼續隨訪(fǎng)，但未報AE。
16.天津市腫瘤醫院、常州市第一人民醫院分別有4名研究者和2名研究者參與了藥物管理但未被授權。
17.天津市腫瘤醫院090號受試者脫落，脫落原因為“失訪(fǎng)”，脫落日期為2009年5月28日。然而該受試者的住院病歷顯示其住院時(shí)間為2009年5月18日—6月2日。
18.天津市腫瘤醫院知情同意書(shū)簽署不規范，33例受試者的知情同意書(shū)中，19例的知情同意書(shū)為家屬代簽。
19.天津市腫瘤醫院091號受試者在第二周期試驗中使用的化療藥表阿霉素劑量減少，符合試驗方案的剔除標準（2）“第一周期和第二周期的化療藥物劑量或用法不一致者”，統計報告中仍按照完成病例進(jìn)行統計分析。
20.天津市腫瘤醫院011、103號受試者的入選標準KPS評分未在住院病歷中記錄。
21.江蘇大學(xué)附屬醫院被檢查的32份住院病歷醫囑單均僅記錄試驗用藥品名稱(chēng)及單一執行時(shí)間，未區分試驗藥A、試驗藥B，也無(wú)試驗藥A、試驗藥B的具體用藥時(shí)間，不能溯源實(shí)際實(shí)施情況。
22.揚州市第一人民醫院063號受試者有“繼發(fā)性癲癇”病史，符合排除標準第11條，被納入；但統計報告和總結報告中按脫落病例處理，未按剔除病例處理。
2016年1月6日，核查中心與申請人深圳海王藥業(yè)有限公司以及藥物臨床試驗組長(cháng)單位的主要研究者，就發(fā)現的以下問(wèn)題進(jìn)行了現場(chǎng)溝通：（1）常州市第一人民醫院、江蘇大學(xué)附屬醫院、揚州市第一人民醫院患者日記卡記錄主要評價(jià)指標（嘔吐次數）大部分由研究者填寫(xiě)，還有一部分用鉛筆填寫(xiě)，涉及虛假數據的問(wèn)題；（2）天津市腫瘤醫院隱瞞1例尿常規化驗結果的瞞報數據問(wèn)題；（3）天津市腫瘤醫院32份CRF中的主要評價(jià)指標（嘔吐次數）和1例心電圖原始圖譜及報告，江蘇大學(xué)附屬醫院32例嘔吐次數、1例血磷、3例尿常規等數據，揚州市第一人民醫院1例心電圖等數據，存在數據不可溯源問(wèn)題；（4）常州市第一人民醫院7例、江蘇大學(xué)附屬醫院6例和揚州市第一人民醫院1例脫落病例CRF不完整，部分頁(yè)碼有缺失，天津市腫瘤醫院藥物記錄不全、CRF中部分合并用藥漏記，常州市第一人民醫院1例CRF中解救用藥漏記，江蘇大學(xué)附屬醫院部分合并用藥漏記，揚州市第一人民醫院CRF中部分合并用藥漏記，天津市腫瘤醫院和江蘇大學(xué)附屬醫院各有1例AE漏報等數據不完整問(wèn)題。申請人和主要研究者對患者日記卡主要評價(jià)指標（嘔吐次數）大部分由研究者填寫(xiě)這一問(wèn)題進(jìn)行了解釋?zhuān)忉尀檠芯空吲c受試者一起填寫(xiě)。核查中心認為解釋不合理，未予采納。對其他溝通問(wèn)題未提出異議。
（四）噻康唑軟膏（受理號：CXHS1100007），申請人為上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫藥科技發(fā)展有限公司，治療陰道真菌感染的隨機、單盲、陽(yáng)性藥物平行對照、多中心臨床試驗的藥物臨床試驗機構共3家，對南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院、南通大學(xué)附屬醫院、復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院等全部3家藥物臨床試驗機構現場(chǎng)核查。
1.復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院有14例受試者的臨床研究簡(jiǎn)表中“療效評分”數據涂改，且無(wú)修改人簽字。有5例受試者的臨床研究簡(jiǎn)表與CRF“癥狀評分”數據不一致。上述數據涂改、判斷不一致的原因不明。
2.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院所有受試者陰道分泌物檢查報告上均未見(jiàn)滴蟲(chóng)檢查結果，但CRF和原始記錄均記錄為陰性。
3.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院除真菌培養檢查結果外，所有陰道分泌物檢查結果不能溯源。
4.復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院被抽查的32例受試者的血常規、尿常規、肝腎功能、尿妊娠、白帶檢查、陰道分泌物真菌培養的檢查報告溯源。其中，所有受試者的陰道分泌物真菌培養報告均不能溯源；有8例受試者篩選時(shí)未按試驗方案要求做尿妊娠檢查即入組，但CRF記錄為陰性；有1例受試者血常規檢查報告不能溯源，有2例受試者的2例次血生化檢查報告不能溯源；有5例受試者的8例次白帶檢查報告不能溯源；受試者心電圖檢查結果僅有報告，未保存圖譜，不能溯源；機構僅保存臨床研究簡(jiǎn)表（原始病歷）、CRF、知情同意書(shū)，其余文件資料均于2015年6月26日銷(xiāo)毀。
5.南通大學(xué)附屬醫院有166例次受試者的白帶涂片檢查在婦產(chǎn)科實(shí)驗室進(jìn)行，為手寫(xiě)檢查報告，提供的檢查登記本中有42例次檢查結果未見(jiàn)，不能溯源。
6.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院066號受試者和004號受試者治療后ALT和AST檢查結果分別為41.2U/L和40.4U/L，研究者判斷為異常無(wú)臨床意義（NCS）；治療后第1次訪(fǎng)視ALT和AST檢查結果分別為57.1U/L和62.9U/L，治療后第2次訪(fǎng)視ALT和AST檢查結果分別為91.6U/L和73.8U/L，追蹤訪(fǎng)視ALT和AST檢查結果分別為146.8U/L和106U/L，未治療，未判斷與試驗用藥品的關(guān)系，也未隨訪(fǎng)至ALT和AST恢復正常，該AE未報。
7.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院、南通大學(xué)附屬醫院、復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院的部分受試者用藥日期在篩選期血生化檢查報告日期的前1—2天。
8.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院11例受試者未按試驗方案規定在入組前和用藥后1周做心電圖檢查，其余受試者僅做了其中的一次。
9.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院004號受試者ALT檢查結果為90.7U/L，011號受試者ALT檢查結果為63.1U/L，符合排除標準（排除標準為肝功能≥1.5倍正常值，正常值范圍＜40.0U/L），但實(shí)際入組且完成試驗。
10.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院有4例受試者治療后第1次訪(fǎng)視超窗1周以上，有5例受試者治療后第2次訪(fǎng)視超窗；統計報告中未做說(shuō)明。
11.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院061號受試者入組并完成治療后第1次訪(fǎng)視后失訪(fǎng)，但在總結報告脫落、剔除病例情況中未納入。
12.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院、復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院不能提供藥物保存溫濕度記錄。
13.南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院存檔資料中無(wú)受試者鑒認代碼表。
14.南通大學(xué)附屬醫院有6例受試者治療后第2次訪(fǎng)視時(shí)間存在超窗，超窗時(shí)間為7—30天不等。
15.復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院221號受試者治療后第1次訪(fǎng)視超窗50天，與統計單位出具的臨床試驗數據核查報告不一致，統計單位解釋為超窗數據由研究者直接確認，無(wú)答疑表。
16.南通大學(xué)附屬醫院分中心小結表中記錄該院篩選受試者60例，入組受試者60例，完成試驗的受試者54例；受試者篩選表中記錄篩選受試者74例，其中61例受試者有簽署的知情同意書(shū)，入組受試者60例，完成試驗的受試者54例。14例篩選失敗的受試者均未見(jiàn)臨床研究簡(jiǎn)表及相關(guān)檢查報告。
17.南通大學(xué)附屬醫院有3例受試者的知情同意書(shū)簽署日期由研究者代簽。
18.復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院201號受試者無(wú)治療前血生化檢查結果，235號受試者無(wú)治療后7天血常規檢查結果。
19.復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院有多例受試者的臨床研究簡(jiǎn)表中藥物發(fā)放回收記錄的數據與CRF不一致，且藥物包裝回收數量無(wú)法確定。
20.復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院倫理委員會(huì )保存的審查會(huì )議簽到表和表決票為復印件，未能提供原件。
21.復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院161號受試者知情同意書(shū)簽署日期晚于篩選日期2天。
22.復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院有7例受試者無(wú)治療后第2次訪(fǎng)視的癥狀體征評分，但CRF記錄為完成病例。
2016年1月6日，核查中心與申請人上海通用藥業(yè)股份有限公司、上海金色醫藥科技發(fā)展有限公司以及藥物臨床試驗組長(cháng)單位的主要研究者，就發(fā)現的以下問(wèn)題進(jìn)行了現場(chǎng)溝通：（1）復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院14例病例“療效評分”數據涂改的修改數據問(wèn)題；（2）南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院陰道分泌物檢測結果，復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院部分尿妊娠、血常規、婦科檢查和心電圖等實(shí)驗室檢查報告不可溯源的數據不可溯源問(wèn)題；（3）南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院2例AE漏報的數據不完整問(wèn)題；（4）南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院2例符合排除標準但實(shí)際入組且完成試驗的不規范情況。申請人和主要研究者對所溝通問(wèn)題進(jìn)行了解釋和說(shuō)明，隨后又提交了紙質(zhì)的情況說(shuō)明，對以上問(wèn)題及其他不規范問(wèn)題進(jìn)行了說(shuō)明。核查中心對提交的情況說(shuō)明進(jìn)行了專(zhuān)家評審，評審意見(jiàn)為相關(guān)解釋不合理。
四、針對上述臨床試驗數據中存在的問(wèn)題，國家食品藥品監督管理總局決定對浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院藥物臨床試驗數據涉嫌弄虛造假行為，分別由浙江省、上海市食品藥品監督管理局予以立案調查，對其所承接的其他藥物臨床試驗數據進(jìn)行延伸檢查。國家食品藥品監督管理總局將在查清事實(shí)的基礎上，明確注冊申請人、藥物臨床試驗機構和合同研究組織的相關(guān)人員的責任，涉及醫療機構的相關(guān)責任人由衛生計生部門(mén)處理，涉嫌犯罪的移交公安機關(guān)。相關(guān)調查結果和處理意見(jiàn)另行公布。
特此公告。
食品藥品監管總局
2016年4月28日
信息來(lái)源：E藥經(jīng)理人
|
