揭密：中藥探索性研究都在做些什么？
日期：2016/1/28
藥品探索性研究起源
自2008年開(kāi)始，國家食品藥品監督管理局對國家藥品評價(jià)性抽驗模式進(jìn)行改革，由原來(lái)的分散抽驗改為現在的分散抽樣、集中檢驗，由“檢驗--合格率--藥品質(zhì)量公報”模式轉變成“檢驗--探索性研究--綜合評價(jià)--發(fā)警告函或直接飛行檢查”模式。
何為藥品探索性研究？
探索性研究是指：在國家藥品抽驗過(guò)程中，除按照國家藥品標準進(jìn)行檢驗并判定藥品是否符合標準規定之外，針對可能存在的質(zhì)量問(wèn)題，應用國家藥品標準以外的檢驗項目和檢測方法對藥品質(zhì)量進(jìn)行進(jìn)一步分析研究的過(guò)程。探索性研究依據總局發(fā)布的《國家藥品計劃抽驗質(zhì)量分析指導原則》（食藥監藥化監〔2014〕93號）開(kāi)展，主要從處方、原輔料、生產(chǎn)工藝、包裝材料等方面對可能影響藥品內在質(zhì)量的相關(guān)因素進(jìn)行研究。
探索性研究結果不作為判定藥品合格與否的依據，可為進(jìn)一步提升藥品質(zhì)量水平、加強藥品監管提供技術(shù)支持。
國家評價(jià)性抽驗，是怎么樣進(jìn)行的探索性研究的？
國家評價(jià)性抽樣，目前主要從處方分析、工藝分析、常規法定標準檢驗分析、探索性研究、總結建議幾個(gè)步驟。本文僅從中藥探索性研究話(huà)題開(kāi)始，揭密它是怎么樣研究的
其中探索性研究主要從有效性、可控性（摻偽、摻雜、是否足額投料、指紋圖譜、多指標含量測定等）、安全性（二氧化硫檢查、黃曲霉毒素檢查、有機氯農藥殘留、重金屬及有害元素、染色劑的檢查、違規添加防腐劑及用量（特別是兒童用藥）、非法添加化藥如安神類(lèi)、風(fēng)濕類(lèi)等
具體研究的步驟如下：
1、 處方分析
針對從市場(chǎng)上抽回的同品種不同廠(chǎng)家樣品，進(jìn)行列表分析執行標準、各藥味處方量對比、輔料對比進(jìn)行分析，找出不同點(diǎn)和差異。
2、 工藝分析
針對從市場(chǎng)上抽回的同品種不同廠(chǎng)家樣品，列出其工藝流程圖，找出不同點(diǎn)和差異。
3、 按照法定標準，按常規方法全檢進(jìn)行評價(jià)分析
1） 性狀，所有廠(chǎng)家品種集中一起，對比分析性狀差異，拍照
2） 鑒別，所有廠(chǎng)家品種薄層色譜，集中一起，對比分析差異，拍照。
3） 檢查：水分、粒度、崩解、片重（裝量）差異……，一一列表分析。
4） 含量：列表分析。
摻偽、摻雜：原藥材處方分析，是否含有易摻偽、摻雜的藥材，如果有，建立相關(guān)的方法，對易摻偽、摻雜的藥材進(jìn)行“非標檢測”
是否足額投料：針對法定標準，未建立鑒別或含量測定的藥材，采用非標方法建立相應的薄層鑒別（通過(guò)薄層鑒別，能夠快速鑒別出方中各味藥的投料情況。能夠鑒別出中藥投料的“真、偽”）、特征圖譜、含量測定，以評價(jià)是否足額投料或不投料性況
指紋圖譜：企業(yè)內批次重復性；企業(yè)間一致性
多指標含量測定：制劑整體性研究
投料規范性研究（使用摻偽、摻雜的藥材投料，使用偽品投料、不投料，少投料），以下示例，均為各藥檢所在進(jìn)行國家評價(jià)性抽驗探索性研究中成藥，對所含藥材進(jìn)行針對性的檢測，根據藥檢所公開(kāi)培訓資料整理。
已進(jìn)行探索性研究方向示例：
1、丹參與紫丹參、滇丹參混用
2、酸棗仁與理棗仁、枳椇子混用（檢驗方法：檢測波長(cháng)：320nm。以斯皮諾素、6′′′阿魏酰斯皮諾素為對照品，理棗仁為對照藥材。結果判定：應檢出斯皮諾素、6′′′阿魏酰斯皮諾素；不得檢出理棗仁特異黃酮，如檢出，其紫外光譜不得與理棗仁特異黃酮相同。）
3、五味子使用南五味子替代投料或摻入（對南五味子中特異成分五味子酯甲進(jìn)行檢查，檢測波長(cháng)250nm。）
4、麥冬，使用山麥冬投料（山麥冬來(lái)源有湖北麥冬、福建麥冬。各麥冬指標性成分：麥冬: 麥冬皂苷D；湖北麥冬：山麥冬皂苷B；福建麥冬-短葶山麥冬皂苷C）
5、珍珠粉與貝殼粉、牡蠣粉等摻假
6、鹿角膠中牛皮源、驢皮源成分的檢測
7、龜甲膠中牛皮源、驢皮源成分的檢測
8、阿膠中牛皮源成分的檢測
9、阿膠是否投料或替代投料（HPLC/MS/MS方法，已查出有企業(yè)未投料）
10、牛黃鑒別種類(lèi)（HPLC-ELSD、HPLC/MS/MS法鑒別牛黃種類(lèi)）在檢出?；悄懰?、甘氨膽酸、膽酸和去氧膽酸四個(gè)特征峰的基礎上，天然牛黃中?；悄懰崤c膽酸峰面積之比大于2.0，且不得檢出豬去氧膽酸；體外培育牛黃中?；悄懰崤c膽酸峰面積之比小于1.5，且不得檢出豬去氧膽酸。人工牛黃可檢出豬去氧膽酸。
11、含蜂蜜輔料制劑，對蜂蜜輔料的質(zhì)量的評價(jià)（HPLC-ELSD法）蜂蜜含麥芽糖不得過(guò)5%；果糖與葡萄糖含量的比值不得小于1.0。
12、川貝母來(lái)源（DNA方法）
13、冰片中的樟腦
14、銀杏葉提取物非法改變提取方法，違法添加槐角苷
15、乳香、沒(méi)藥的摻偽，摻入松香（HPLC鑒別松香酸）
16、大黃摻偽，一般摻土大黃（TLC鑒別土大黃苷）
17、三七莖葉替代三七投料（HPLC，檢測三七莖葉皂苷）
18、羚羊角是否投料（顯微鑒別法，已查出有企業(yè)未檢出羚羊角）
19、人工麝香，是否有投料（GC/MS/MS方法，已查出有企業(yè)未投料）
20、血竭投料量分析（HPLC測定血竭素）
21、黃連染色（目前市面上黃連價(jià)格較貴，許多不法商販使用提取過(guò)或質(zhì)量差的黃連染色，使其顏色鮮亮，以假冒真。常用染色劑：金胺O，采用HPLC法。）
22、血竭染色方面，（HPLC法檢出蘇丹I、IV）
23、朱砂染色方面（常用染色劑808猩紅）
24、朱砂可溶性汞（朱砂為“有毒”中藥，處方中含有大量朱砂，因此該藥是否有毒，是大眾關(guān)注的重點(diǎn)。研究資料顯示：朱砂中97%以上為不溶性成分硫化汞，不能被人體溶解吸收，對人體無(wú)毒害作用，少量的可溶性汞是可能被人體吸收的，具有危害性。采用恒溫孵育、ICP/MS測定方法，對其可溶性汞進(jìn)行評價(jià)。結合工藝分析，20批產(chǎn)品中多數生產(chǎn)企業(yè)的朱砂工藝多采用直接粉碎法，而未超出限度的樣品，其生產(chǎn)工藝多采用水飛法。因此，提示“水飛”工藝在朱砂炮制中的重要性！處方中朱砂的工藝急需改成水飛法?。?/span>
25、雄黃中可溶性砷鹽
26、青黛有染色摻偽情況（孔雀石綠染色，薄層色譜可鑒別）
27、白礬存在重金屬及有害元素超標的風(fēng)險
28、冰片摻樟腦（可用GC檢查）
二氧化硫檢查
黃曲霉毒素檢查
有機氯農藥殘留
重金屬及有害元素
染色劑的檢查（針對處方中含有易染色藥材，詳見(jiàn)下圖28種易染色的中藥材）
口液夜違規添加防腐劑、以及防腐劑用量（特別是兒童用藥）
安神類(lèi)藥的非法添加（常用的22種安神類(lèi)藥物：巴比妥、苯巴比妥、扎來(lái)普隆、異戊巴比妥、硝西泮、氯硝西泮、艾司唑侖、司可巴比妥、三唑侖、阿普唑侖、勞拉西泮、奧沙西泮、氯氮卓、地西泮、咪達唑侖、氯氮平，青藤堿、氯美扎酮、鹽酸文拉法辛、佐匹克隆、氯苯那敏、羅通定。）
……
其它補充檢驗方法批件見(jiàn)下面圖（注：圖片摘自來(lái)自中國食品藥品檢定研究院中藥民族藥檢定所 魯靜的PPT）：
 
對上述的方法，對所針對的品種探索性研究，進(jìn)行匯總，評價(jià)該品種目前整體質(zhì)量狀況。
并將所有廠(chǎng)家同品種，進(jìn)行綜合打份，排列出廠(chǎng)家質(zhì)量?jì)?yōu)劣順序。
探索性研究后，會(huì )形成一份結果報告，包括：對該品種的法定標準修訂建議，對工藝、處方；藥品說(shuō)明書(shū)、內包裝、包裝標簽，以及對企業(yè)的控制建議等，最后報送給CFDA，作為監管的參考。
對于在探索性研究過(guò)程發(fā)現問(wèn)題品種的企業(yè)，CFDA會(huì )發(fā)布“風(fēng)險警示函”，收到該函的企業(yè)要小心了，也許飛檢組已到你們廠(chǎng)門(mén)口了。
藥企如何應對？
作為中藥企業(yè)有可能被“誤傷”，也即藥企購買(mǎi)了非法摻假或摻雜、染色的藥材，而進(jìn)廠(chǎng)時(shí)有可能未能發(fā)現，投入了中成藥生產(chǎn)，結果被探索性研究檢查出來(lái)，藥監局飛行檢查，很可能GMP證書(shū)就此被收了。
不管是有意，還是無(wú)意。作為中成藥生產(chǎn)企業(yè)，都應該做好應對工作，充分地評估自己的產(chǎn)品可能存在的風(fēng)險，特別是中藥材的來(lái)源可能存的非法摻假或摻雜、染色的藥材現象，要制訂好積極的應對措施，刻不容緩。
風(fēng)險評估可以參考以下表格樣式，以復方丹參片為例：
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品種
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處方
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可能存在的風(fēng)險
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采取的風(fēng)險控制措施
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復方丹參片
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丹參、三七、冰片
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1、 丹參與紫丹參、滇丹參混用。
2、異性有機物不合格
3、三七可能混有蘆頭，導致三七莖葉皂苷檢查不合格。
4、冰片可能摻有樟腦
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1、 培訓采購、檢驗、藥材驗收人員識別紫丹參、滇丹參；建立丹參偽品紫丹參、滇丹參藥材標本，并培訓檢驗人員。
2、 丹參浸膏內控標準增加異性有機物檢查
3、培訓采購、檢驗、藥材驗收人員識別蘆頭；三七藥材內控標準，增加三七莖葉皂苷檢查。
4、 冰片目前法定標準已有樟腦的限度檢查。做好進(jìn)廠(chǎng)把關(guān)即可。
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對于中藥材、飲片，摻雜、摻假等行為防不勝防，各位蒲友還可以參照《一個(gè)奸商的悔過(guò)書(shū)：75種常見(jiàn)中藥材、飲片造假全揭秘（必看！再發(fā)一遍?。?/a>》 （點(diǎn)擊文章標準可查看原文），同時(shí)多到中藥材市場(chǎng)走訪(fǎng)，積累經(jīng)驗，建立好企業(yè)的風(fēng)險防范措施，保障人民用藥的安全。
另附：28種藥材染色的非標方法目錄，具體方法可到蒲公英論壇下載。
信息來(lái)源：蒲公英
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