關(guān)聯(lián)審評要來(lái)了！CFDA征求藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報資料要求
日期：2016/1/15
國家食品藥品監督管理總局關(guān)于征求藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報資料要求（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的公告（2016年第3號）
2016年01月12日
為貫徹落實(shí)《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號），簡(jiǎn)化藥品審批程序，將直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥包材）、藥用輔料由單獨審批改為在審批藥品注冊申請時(shí)一并審評審批，食品藥品監管總局組織起草了《藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報資料要求（征求意見(jiàn)稿）》（適用新申報的藥包材和藥用輔料），現向社會(huì )公開(kāi)征求意見(jiàn)。請將修改意見(jiàn)于2016年2月15日前通過(guò)電子郵件反饋至食品藥品監管總局（藥品化妝品注冊管理司）。
聯(lián)系人：胡音
電子郵箱：huyin@cfda.gov.cn
特此公告。
附件：藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報資料要求（征求意見(jiàn)稿）
食品藥品監管總局
2016年1月7日
附件
藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批申報資料要求
（僅適用于新申報的藥包材和藥用輔料）
第一部分 直接接觸藥品的包裝系統的資料要求
品種名稱(chēng)：XXXXX
申請人：XXXXX
制劑應用情況：□境內外均未使用
□境外使用尚未在境內制劑應用
□境內制劑中已應用
擬用制劑給藥途徑：□注射 □口服 □吸入 □眼用 □局部及舌下 □透皮 □其他
承諾
|
本項擬注冊的藥品包裝系統，已經(jīng)嚴格按照國家發(fā)布的相關(guān)法律法規、藥品監督管理部門(mén)發(fā)布的技術(shù)指導原則以及技術(shù)要求，進(jìn)行了充分的研究，研究過(guò)程科學(xué)、規范、完整，研究數據真實(shí)。
本申請人對注冊申請信息以及研究資料的真實(shí)性承擔完全法律責任，確保申請資料真實(shí)、完整、準確，確保研究過(guò)程規范、可溯源。
如本申請人違反以上要求，所造成的任何損失，將由本申請人自行承擔。
|
|
我已經(jīng)清楚了解以上要求，并同意簽署以上承諾
|
□是 □否
|
一、目錄
1 企業(yè)基本信息
1.1 企業(yè)名稱(chēng)、注冊地址、生產(chǎn)地址
1.2 企業(yè)證明性文件
1.3 研究資料保存地址
2 直接接觸藥品的包裝系統（以下簡(jiǎn)稱(chēng)包裝系統）的基本信息
2.1 包裝系統名稱(chēng)、類(lèi)型
2.2 包裝組件
2.3 配方
2.4 基本特性
2.5 境內外批準及使用信息
2.6 國家標準以及境內外藥典收載情況
3 生產(chǎn)信息
3.1 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)
3.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制
3.3 物料控制
3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制
3.5 工藝驗證和評價(jià)
4 包裝系統的質(zhì)量控制
4.1 質(zhì)量標準
4.2 分析方法的驗證
4.3 質(zhì)量標準制定依據
5 批檢驗報告
6 穩定性
6.1 穩定性總結
6.2 穩定性數據
6.3 包裝及選擇依據
7 安全性研究
二、申報資料正文及撰寫(xiě)要求
1 企業(yè)基本信息
1.1 企業(yè)名稱(chēng)、注冊地址、生產(chǎn)地址
提供企業(yè)的名稱(chēng)、注冊地址、生產(chǎn)地址。
注冊地址、生產(chǎn)地址應精確至生產(chǎn)車(chē)間、生產(chǎn)線(xiàn)、經(jīng)緯度。
1.2 企業(yè)證明性文件
境內藥品包裝系統生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：
（1）企業(yè)營(yíng)業(yè)執照復印件。
（2）國家食品藥品監督管理總局設置或者確定的包裝系統或者藥品檢驗機構出具的潔凈室（區）潔凈度檢驗報告書(shū)。
境外藥品包裝系統生產(chǎn)企業(yè)應授權中國代表機構提交以下證明文件（參照進(jìn)口藥品注冊有關(guān)規定）：
（1）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯文。
（2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠(chǎng)商委托中國境內代理機構注冊的授權文書(shū)、公證文件及其中文譯文。中國境內代理機構的工商執照或者注冊產(chǎn)品生產(chǎn)廠(chǎng)商常駐中國境內辦事機構的《外國企業(yè)常駐中國代表機構登記證》。
（3）產(chǎn)品在國外的生產(chǎn)、銷(xiāo)售、應用情況綜述及在中國注冊需特別說(shuō)明的理由。
1.3 研究資料保存地址
提供研究資料保存地址，應精確至門(mén)牌號。如研究資料有多個(gè)保存地址的，都應提交。
2 直接接觸藥品的包裝系統（以下簡(jiǎn)稱(chēng)包裝系統）的基本信息
2.1 包裝系統名稱(chēng)、類(lèi)型
提供包裝系統的中英文通用名、化學(xué)名。包裝系統名稱(chēng)應與品種質(zhì)量標準中的名稱(chēng)一致。應當參照已批準的包裝系統名稱(chēng)或國家標準命名原則對產(chǎn)品進(jìn)行命名。
2.2 包裝組件
提供包裝系統的每一個(gè)單獨組件的信息，包括構成材料的產(chǎn)品名稱(chēng)、來(lái)源。
說(shuō)明：輸液瓶和輸液袋產(chǎn)品如果包括組合蓋、接口、膠塞等配件，應分別填寫(xiě)各配件的信息。預灌封注射器產(chǎn)品應填寫(xiě)各部分組件的名稱(chēng)。氣霧劑、噴霧劑等應填寫(xiě)容器（如罐、筒）、閥門(mén)等配件。
對于某些制劑，如需在直接接觸藥品的包裝材料外增加功能性次級包裝材料，如高阻隔性外袋，或者制劑需包裝初級以及次級包裝材料后進(jìn)行滅菌處理的制劑，需將初級以及次級包裝材料作為包裝系統，一并進(jìn)行填寫(xiě)，對于所用的干燥劑，也應填寫(xiě)，如某些采用初級及次級塑料包裝材料的注射制劑。
2.3 配方
應分別填寫(xiě)包裝系統中各個(gè)組件的配方信息，應覆蓋包裝系統所涉及的所有組件部分，分別列出以下內容：
2.3.1 名稱(chēng)：包括原輔料的化學(xué)名（IUPAC名和/或CAS名）、中文譯名、商品名和CAS號等。原輔料名稱(chēng)中應同時(shí)注明該原料的使用等級，聚合物應注明牌號，還應提供所使用單體或起始物質(zhì)及相關(guān)添加劑的名稱(chēng)。
2.3.2 來(lái)源和質(zhì)量標準：應注明原輔料中可能存在物質(zhì)的來(lái)源，并需要對原輔料的質(zhì)量穩定性進(jìn)行必要的控制。
2.3.3 相對分子量、分子式、化學(xué)結構：全新物質(zhì)需提供化學(xué)結構的確認依據（如核磁共振譜圖、元素分析、質(zhì)譜、紅外譜圖等）及其解析結果。聚合物還應提供相對平均分子量及其分布或其他適宜的表征參數，如熔融指數、門(mén)尼粘度等。
2.3.4 理化性質(zhì)：包括顏色、氣味、狀態(tài)、溶解度、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、密度、蒸汽壓、pH值、pKa值、折光率、旋光度等。
2.3.5 用量配比和預期用途：對原輔料的用量、比例進(jìn)行說(shuō)明，并對其在材料生產(chǎn)、加工及使用過(guò)程中所起到的作用進(jìn)行描述。
2.3.6 化學(xué)品安全說(shuō)明書(shū)（MSDS）：應提供原輔料生產(chǎn)廠(chǎng)家提供的或從公開(kāi)途徑獲得的所使用各種物質(zhì)的化學(xué)品安全說(shuō)明書(shū)。
2.3.7 不同組件間應用成分（如硅油）的詳細配方資料。
提供配方匯總表，示例如下：
|
組件一：膠塞
|
|
a 主要原料
|
來(lái)源
|
標準
|
用量
|
生產(chǎn)商
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
b 輔料
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
注：來(lái)源是指制備材料的來(lái)源，如：天然（動(dòng)植物）或人工合成等。
2.4 基本特性
2.4.1 基本信息
根據具體包裝系統種類(lèi)，分別提供包裝系統以及各組件的基本特性。
例如：對于氣霧劑、噴霧劑，應填寫(xiě)整體包裝系統的相關(guān)物化性質(zhì)，如外觀(guān)、尺寸、形狀、顏色、組成、規格、用途等，還應填寫(xiě)閥門(mén)等組件的相關(guān)物化性質(zhì)。（具體可參考包裝系統的相關(guān)技術(shù)指導原則）。
2.4.2 保護性和功能性
申報資料應包含材料、容器的阻隔性能和密閉性能的相關(guān)研究，如提供透光率，氧氣、水分、氮氣、二氧化碳透過(guò)率等，密閉性能的驗證數據等。
包裝系統應保證在加工、生產(chǎn)、運輸、儲存及使用過(guò)程中的保護性能，包括光線(xiàn)、溫度、濕度以及在受力條件下對材料及容器保護性能的影響進(jìn)行相關(guān)研究。如無(wú)菌制劑用包裝必須提供滅菌工藝適應性的驗證資料，由于目前常用的滅菌工藝包括環(huán)氧乙烷滅菌、濕熱滅菌、輻射滅菌等，因此需考察滅菌工藝對材料的影響（是否適合滅菌過(guò)程），環(huán)氧乙烷滅菌還需考察環(huán)氧乙烷殘留情況。無(wú)菌制劑用包裝還需要進(jìn)行滅菌效果的驗證，并對包裝材料的微生物學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，從而確定無(wú)菌包裝的儲存期。
對于具有特定功能的包裝，如控制藥物釋放的噴霧劑定量給藥裝置、帶高阻隔性外袋的塑料包裝系統等，需提供針對特定功能進(jìn)行的相關(guān)驗證資料，以滿(mǎn)足特定的功能性要求。對于提高用藥依從性，降低錯誤用藥的包裝形式，如兒童安全蓋、粉液雙室袋等，還應提供操作可行性實(shí)驗分析以及一定人群范圍的應用數據分析。
2.5 境內外批準及使用信息
2.5.1 境外批準上市的相關(guān)證明性文件
對于進(jìn)口包裝系統，提供境外藥品監督管理部門(mén)歷次批準的證明性文件，如批準時(shí)間、其他證明性文件。
2.5.2 生產(chǎn)、銷(xiāo)售、應用情況綜述
填寫(xiě)本企業(yè)所生產(chǎn)包裝系統在境內上市（包括進(jìn)口）的制劑中是否已經(jīng)應用，以及所應用的劑型、產(chǎn)品。
2.5.3 國家標準以及境內外藥典收載情況
提供該包裝系統及各組件被我國國家標準及國內外藥典收載的信息。
3 生產(chǎn)信息
3.1 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)
提供工藝路線(xiàn)的選擇依據（包括文獻依據和/或理論依據）。
提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。
詳細說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線(xiàn)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。
提供工藝研究數據匯總表，示例如下：
工藝研究數據匯總表
|
批號
|
試制
日期
|
試制地點(diǎn)
|
試制目的/樣品用注1
|
批量
|
收率
|
工藝注2
|
樣品質(zhì)量
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
注1：說(shuō)明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩定性研究；
注2：說(shuō)明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與3.2項下工藝一致，如不一致，應明確不同點(diǎn)。
3.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制
提供生產(chǎn)廠(chǎng)區及潔凈室（區）平面圖。
（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數、關(guān)鍵步驟和所用溶劑等。
（2）工藝描述：根據工藝的復雜情況，按工藝流程來(lái)描述工藝操作，以商業(yè)批為代表，列明主要工藝步驟、起始原料、有機溶媒、生產(chǎn)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）和操作程序，包括參數的篩選過(guò)程及確定依據等，以及原料、產(chǎn)物的主要理化性質(zhì)，并注明生產(chǎn)工藝過(guò)程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)或者其他中間產(chǎn)物。如產(chǎn)品涉及印刷，需說(shuō)明印刷工藝及采用的印刷介質(zhì)等相關(guān)信息，不得使用含苯油墨。
（3）說(shuō)明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據。
（4）設備：提供主要和特殊的生產(chǎn)、檢驗設備的型號及技術(shù)參數。
生產(chǎn)、檢驗設備資料可以按照下述表格形式提交：
包裝系統生產(chǎn)設備一覽表
|
序號
|
設備名稱(chēng)
|
型號
|
數量
|
生產(chǎn)廠(chǎng)
|
|
1
|
|
|
|
|
|
2
|
|
|
|
|
|
…
|
|
|
|
|
包裝系統檢驗設備一覽表
|
序號
|
設備名稱(chēng)
|
型號
|
數量
|
生產(chǎn)廠(chǎng)
|
|
1
|
|
|
|
|
|
2
|
|
|
|
|
|
…
|
|
|
|
|
3.3 物料控制
按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟，示例如下。
物料控制信息
|
物料名稱(chēng)
|
來(lái)源注
|
質(zhì)量標準
|
生產(chǎn)商
|
使用步驟
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
注：如動(dòng)物來(lái)源、植物來(lái)源、化學(xué)合成等。
提供以上物料的來(lái)源、質(zhì)量控制信息，明確引用標準，或提供內控標準(包括項目、檢測方法和限度）并提供必要的方法學(xué)驗證資料。
對于關(guān)鍵的起始物料，尚需提供制備工藝或質(zhì)量控制等研究資料。
3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制
列出所有關(guān)鍵步驟，提供關(guān)鍵過(guò)程控制及參數，提供具體的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論），支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。需說(shuō)明是連續生產(chǎn)。
列出中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。
3.5 工藝驗證和評價(jià)
提供工藝驗證資料、批生產(chǎn)記錄、驗證報告等資料，應包括足夠信息以證明生產(chǎn)工藝適用于預期用途。
4 包裝系統的質(zhì)量控制
4.1 質(zhì)量標準
提供包裝系統的標準草案及起草說(shuō)明。質(zhì)量標準應當符合國家標準YBB現行版的格式，并使用其術(shù)語(yǔ)和計量單位。
已有國家標準的申報產(chǎn)品，該標準即為申報產(chǎn)品的注冊標準。申報產(chǎn)品的材料、用途、生產(chǎn)工藝（適用時(shí)）、組合件配合方式（適用時(shí)）應與檢驗標準相一致。
尚未頒布國家標準的申報產(chǎn)品，申報單位應根據申報產(chǎn)品的材質(zhì)、用途、性能等特點(diǎn)，設立相關(guān)檢驗項目、檢驗方法和技術(shù)要求，自行擬定產(chǎn)品注冊標準，并進(jìn)行方法學(xué)驗證。提供標準編制和起草說(shuō)明，提供項目、方法、指標設立的依據等內容。
質(zhì)量標準中需包含包裝系統安全性、保護性、功能性的相關(guān)檢測指標。
根據包裝系統產(chǎn)品種類(lèi)及其適用劑型的不同，提供安全性檢測項目的檢測項目、限度及其依據，如金屬離子、細菌內毒素、細胞毒性檢查、致敏試驗、皮內刺激試驗、急性全身毒性試驗，溶血試驗等檢查項目。
根據包裝系統產(chǎn)品種類(lèi)及其適用劑型的不同，在質(zhì)量標準中需包含材料、容器的阻隔性能和密閉性能等相應的保護性檢測項目：如避光、防潮、隔絕氣體（氧氣、水分、氮氣、二氧化碳透過(guò)率等）、密閉、防止微生物污染等保護性檢測項目?？墒褂盟幍涞确椒ㄟM(jìn)行透光性，防潮性，微生物限度和無(wú)菌測試。必要時(shí)，除藥典等標準里列出的這些測試以外，可以增加有關(guān)性能測試（如氣體傳導，溶劑滲漏，容器完整性）。
提供產(chǎn)品的結構示意圖（尺寸）。
4.2 分析方法的驗證
提供質(zhì)量標準中各項目的方法學(xué)驗證資料。
4.3 質(zhì)量標準制定依據
說(shuō)明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結果。質(zhì)量標準標準起草說(shuō)明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。
5 批檢驗報告
提供不少于3個(gè)連續批次的檢驗報告（自檢報告和有資質(zhì)檢驗單位的檢驗報告），批檢驗報告應按照產(chǎn)品申報的質(zhì)量標準進(jìn)行產(chǎn)品的全部項目的檢驗。
6 穩定性研究
提供包裝系統自身的穩定性研究資料。描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究。
6.1 穩定性總結
總結所進(jìn)行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。
6.2 穩定性數據
以表格形式提供穩定性研究的具體結果，并將穩定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。
6.3 說(shuō)明產(chǎn)品包裝及選擇依據。
7 安全性研究
對于新材料的包裝容器，需提供產(chǎn)品及所用原材料的安全性（生物學(xué)和毒理學(xué)）評價(jià)資料，境內外的使用記錄以及醫用證明性資料。具體產(chǎn)品安全性資料可參考各產(chǎn)品相應技術(shù)要求進(jìn)行。
用于吸入制劑、注射劑或眼科制劑的包裝系統，無(wú)明確證據應用于此類(lèi)包裝的材料和添加劑，需提供相應的毒理學(xué)研究報告。為證明相容性，對有可能與包裝物料發(fā)生相互作用和可能將析出物質(zhì)帶給病人的藥品，應提交提取/毒理學(xué)研究和安全評價(jià)資料。應提交結構已知可提取物（包括結構已知且毒理學(xué)數據明確的可提取物，以及結構已知但毒理學(xué)數據不明確的的可提取物）以及未知可遷移物質(zhì)的安全評價(jià)資料。
用于吸入制劑、注射劑或眼科制劑的包裝系統，根據配方申請人應提供提取試驗信息、以及潛在的可遷移物信息，供制劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行制劑與包裝系統的相容性試驗使用。根據相容性試驗數據，說(shuō)明包裝系統與某些藥物是否相容及可能存在安全隱患。不同產(chǎn)品相容性研究資料可參考各產(chǎn)品相應技術(shù)要求進(jìn)行。
注：此次申請的包裝系統如果涉及多個(gè)組件，除包裝系統填報完整的申報資料外，每個(gè)配件需分別提供資料2.2—資料7。
第二部分 藥用輔料的資料要求
品種名稱(chēng)：XXXXX
申請人：XXXXX
制劑應用情況：□境內外尚未使用
□已在境外使用尚未在境內使用
□已在境內制劑使用
擬用制劑給藥途徑：□注射 □口服□吸入 □眼用 □局部及舌下 □透皮 □其他
承諾
|
本項擬注冊的藥用輔料，已經(jīng)嚴格按照國家發(fā)布的相關(guān)法律法規、藥品監督管理部門(mén)發(fā)布的技術(shù)指導原則以及技術(shù)要求，進(jìn)行了充分的研究，研究過(guò)程科學(xué)、規范、完整，研究數據真實(shí)。
本申請人對注冊申請信息以及研究資料的真實(shí)性承擔完全法律責任，確保申請資料真實(shí)、完整、準確，確保研究過(guò)程規范、可溯源。
如本申請人違反以上要求，所造成的任何損失，將由本申請人自行承擔。
|
|
我已經(jīng)清楚了解以上要求，并同意簽署以上承諾
|
□是□否
|
一、目 錄
1 企業(yè)基本信息
1.1 企業(yè)名稱(chēng)、注冊地址、生產(chǎn)地址
1.2 企業(yè)證明性文件
1.3 研究資料保存地址
2 輔料基本信息
2.1 名稱(chēng)
2.2 結構與組成
2.3 理化性質(zhì)及基本特性
2.4 境內外批準信息及用途
2.5 國內外藥典收載情況
3 生產(chǎn)信息
3.1 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制
3.2 物料控制
3.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制
3.4 工藝驗證和評價(jià)
3.5 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)
4 特性鑒定
4.1 結構和理化性質(zhì)研究
4.2 雜質(zhì)研究
4.3 特能特性
5 質(zhì)量控制
5.1 質(zhì)量標準
5.2 分析方法的驗證
5.3 質(zhì)量標準制定依據
6 批檢驗報告
7 穩定性研究
7.1 穩定性總結
7.2 穩定性數據
7.3 包裝及選擇依據
8 藥理毒理研究
二、申報資料正文及撰寫(xiě)要求
1 企業(yè)基本信息
1.1 企業(yè)名稱(chēng)、注冊地址、生產(chǎn)地址
提供企業(yè)的名稱(chēng)、注冊地址、生產(chǎn)地址。
注冊地址、生產(chǎn)地址應精確至生產(chǎn)車(chē)間、生產(chǎn)線(xiàn)和經(jīng)緯度。
1.2 企業(yè)證明性文件
境內藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：
（1）企業(yè)營(yíng)業(yè)執照復印件。如企業(yè)同時(shí)持有其他類(lèi)型許可證，也應同時(shí)提供其復印件，如《藥品生產(chǎn)許可證》《食品添加劑生產(chǎn)許可證》及相關(guān)認證文件等。
（2）對于申請藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠的國內生產(chǎn)企業(yè)，需另提供：①申請藥用空心膠囊的，應提供明膠的合法來(lái)源證明文件，包括藥用明膠的批準證明文件、標準、檢驗報告、藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執照、《藥品生產(chǎn)許可證》、銷(xiāo)售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件；②申請膠囊用明膠、藥用明膠的，應提供明膠制備原料的來(lái)源、種類(lèi)、標準等相關(guān)資料和證明。
境外藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應授權中國代表機構提交以下證明文件（參照進(jìn)口藥品注冊有關(guān)規定）：
（1）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯文。
（2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠(chǎng)商委托中國境內代理機構注冊的授權文書(shū)、公證文件及其中文譯文。中國境內代理機構的營(yíng)業(yè)執照或者產(chǎn)品生產(chǎn)廠(chǎng)商常駐中國境內辦事機構的《外國企業(yè)常駐中國代表機構登記證》。
（3）產(chǎn)品在國外的生產(chǎn)、銷(xiāo)售、應用情況綜述及在中國注冊需特別說(shuō)明的理由。
（4）申報藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進(jìn)口的，須提供制備膠囊的主要原材料——明膠的制備原料的來(lái)源、種類(lèi)等相關(guān)資料和證明，并提供制備原料來(lái)源于沒(méi)有發(fā)生瘋牛病疫情國家的政府證明文件。
1.3 研究資料保存地址
提供藥用輔料研究資料的保存地址，應精確至門(mén)牌號。如研究資料有多個(gè)保存地址的，都應提交。
2 輔料基本信息
2.1 名稱(chēng)
提供輔料的中文通用名（如適用，以中國藥典名為準）、英文通用名、漢語(yǔ)拼音、化學(xué)名、化學(xué)文摘（CAS）號。如有UNII號及其他名稱(chēng)（包括國內外藥典收載的名稱(chēng)）建議一并提供。
混合輔料應明確所使用的單一輔料并進(jìn)行定性和定量的描述，可提交典型配方用于說(shuō)明，實(shí)際應用的具體配方應根據使用情況作為附件包括在申請資料中或在藥品注冊時(shí)進(jìn)行提供。
2.2 結構與組成
提供輔料的結構式、分子式、分子量，大分子輔料的需填寫(xiě)分子量范圍。膠囊等系列輔料需填寫(xiě)主要成分；有立體結構和多晶型現象應特別說(shuō)明。
混合輔料應提交每一組份的結構信息。
2.3 理化性質(zhì)及基本特性
提供輔料的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體信息如：性狀（如外觀(guān)，顏色，物理狀態(tài)）、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度以及功能相關(guān)性指標等。
混合輔料應提交產(chǎn)品性狀等基本特性信息。
2.4 國內外批準信息及用途
2.4.1 其他國家的相關(guān)證明文件
提供申請注冊產(chǎn)品在國外作為藥用輔料獲得過(guò)的批準證明文件（如適用）。
2.4.2 用途信息
提供申請注冊產(chǎn)品的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據。使用該輔料的藥品已在國內外獲準上市的，應提供該藥品的劑型、給藥途徑等；尚未有使用該輔料的藥品獲準上市的，應提供該藥用輔料的預期給藥途徑以及正在使用該輔料進(jìn)行注冊的藥品信息。如有生產(chǎn)商已知的不希望的給藥途徑，也應予以明確。
2.5 國內外藥典收載情況
提供該藥用輔料被國內外藥典及我國國家標準收載的信息。
3 生產(chǎn)信息
3.1 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制
（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數和所用溶劑等。如為化學(xué)合成的藥用輔料，還應提供反應條件（如溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）及其化學(xué)反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學(xué)結構式。
（2）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作，以商業(yè)批為代表，列明主要工藝步驟、各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數以及中間體的質(zhì)控指標。
提供所用化學(xué)原料的規格標準，動(dòng)、植、礦物原料的來(lái)源、學(xué)名。
對于直接或者間接來(lái)源于人或動(dòng)物的組織、器官等材料的輔料，該輔料的生產(chǎn)工藝中須有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對其進(jìn)行驗證。
（3）說(shuō)明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據。
（4）設備：提供主要和特殊的生產(chǎn)和檢驗設備的型號及技術(shù)參數。
生產(chǎn)、檢驗設備資料可以按照下述表格形式提交：
生產(chǎn)設備一覽表
|
序號
|
設備名稱(chēng)
|
型號
|
數量
|
生產(chǎn)廠(chǎng)
|
|
1
|
|
|
|
|
|
2
|
|
|
|
|
|
…
|
|
|
|
|
檢驗設備一覽表
|
序號
|
設備名稱(chēng)
|
型號
|
數量
|
生產(chǎn)廠(chǎng)
|
|
1
|
|
|
|
|
|
2
|
|
|
|
|
|
…
|
|
|
|
|
3.2 物料控制
按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟，示例如下。
物料控制信息
|
物料名稱(chēng)
|
來(lái)源注
|
質(zhì)量標準
|
生產(chǎn)商
|
使用步驟
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
注：如動(dòng)物來(lái)源、植物來(lái)源、化學(xué)合成等。
提供以上物料的來(lái)源、質(zhì)量控制信息，明確引用標準，或提供內控標準（包括項目、檢測方法和限度）并提供必要的方法學(xué)驗證資料。
對于關(guān)鍵的起始物料，尚需提供制備工藝或質(zhì)量控制等研究資料。
3.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制
列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟），提供關(guān)鍵過(guò)程控制及參數，提供具體的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論），支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。
列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。
3.4 工藝驗證和評價(jià)
提供工藝驗證方案、批生產(chǎn)記錄、驗證報告等資料。
3.5 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)
提供工藝路線(xiàn)的選擇依據（包括文獻依據和/或理論依據）。
提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。
詳細說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線(xiàn)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。
提供工藝研究數據匯總表，示例如下：
|
批號
|
試制
日期
|
試制地點(diǎn)
|
試制目的/樣品用途注1
|
批量
|
收率
|
工藝注2
|
樣品質(zhì)量
|
|
含量
|
雜質(zhì)
|
性狀等
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
注1：說(shuō)明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩定性研究。
注2：說(shuō)明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與3.2項下工藝一致，如不一致，應明確不同點(diǎn)。
4 特性鑒定
4.1 結構和理化性質(zhì)研究
（1）結構確證研究
提供藥用輔料的結構確證研究資料。
結合制備工藝路線(xiàn)以及各種結構確證手段對產(chǎn)品的結構進(jìn)行解析，如可能含有立體結構、結晶水/結晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細說(shuō)明。
提供結構確證用樣品的精制方法、純度、批號；提供具體的研究數據和圖譜并進(jìn)行解析。
為了確保生物制品來(lái)源的藥用輔料質(zhì)量的一致性，需要建立標準品/對照品或將輔料與其天然類(lèi)似物進(jìn)行比較。對于生物制品具體見(jiàn)ICH關(guān)于生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的指南。
對來(lái)源于化學(xué)合成體或來(lái)源于動(dòng)/植物的預混輔料，需要用不同的方法描述其特性，并進(jìn)行定量和定性的描述，包括所有特殊信息。
（2）理化性質(zhì)
提供詳細的理化性質(zhì)研究資料，包括：性狀（如外觀(guān)，顏色，物理狀態(tài)）、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸濕性、溶液PH,、分配系數、解離常數、將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）、粒度、來(lái)源等。
4.2 雜質(zhì)研究
應根據藥用輔料的分子特性、來(lái)源、制備工藝等進(jìn)行雜質(zhì)研究。
對于小分子輔料，以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無(wú)機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑等），分析雜質(zhì)的來(lái)源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：
雜質(zhì)情況分析
|
雜質(zhì)名稱(chēng)
|
雜質(zhì)結構
|
雜質(zhì)來(lái)源
|
雜質(zhì)控制限度
|
是否定入質(zhì)量標準
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
已知雜質(zhì)需提供結構確證資料。降解產(chǎn)物可結合加速穩定性和強力降解試驗來(lái)加以說(shuō)明。對于最終質(zhì)量標準中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應提供依據。
對于大分子輔料，應重點(diǎn)研究殘留單體、催化劑以及生產(chǎn)工藝帶來(lái)的雜質(zhì)。
4.3 功能特性
結合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，說(shuō)明該藥用輔料的主要功能特性并提供相應的研究資料。
5 質(zhì)量控制
5.1 質(zhì)量標準
提供藥用輔料的質(zhì)量標準草案及起草說(shuō)明。質(zhì)量標準應當符合《中華人民共和國藥典》現行版的格式，并使用其術(shù)語(yǔ)和計量單位。
5.2 分析方法的驗證
提供質(zhì)量標準中各項目的方法學(xué)驗證資料。
5.3 質(zhì)量標準制定依據
說(shuō)明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結果。質(zhì)量標準起草說(shuō)明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。
6 批檢驗報告
提供不少于三批連續生產(chǎn)樣品的檢驗報告。如果有委托外單位檢驗的項目需說(shuō)明。
7 穩定性研究
穩定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進(jìn)行的穩定性試驗。描述針對所選用包材進(jìn)行的相容性和支持性研究。
7.1 穩定性總結
總結所進(jìn)行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。
7.2 穩定性數據
以表格形式提供穩定性研究的具體結果，并將穩定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。
7.3 說(shuō)明輔料的包裝及選擇依據
8 藥理毒理研究
一般需提供的藥理毒理研究資料或文獻資料包括：
（1）藥理毒理研究資料綜述。
（2）對擬應用藥物的藥效學(xué)影響試驗資料及文獻資料。
（3）一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。
（4）急性毒性試驗資料及文獻資料。
（5）長(cháng)期毒性試驗資料及文獻資料。
（6）過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。
（7）致突變試驗資料及文獻資料。
（8）生殖毒性試驗資料及文獻資料。
（9）致癌試驗資料及文獻資料。
（10）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗資料及文獻資料。
具體研究?jì)热莺头椒▍⒄障嚓P(guān)的藥物研究指導原則。
信息來(lái)源：蒲公英
|
