【敗局】被一篇論文搞死的重磅炸彈，看文迪雅如何熬過(guò)黑暗6年
日期：2016/1/11
如果說(shuō)近10年來(lái)運氣不佳的大型制藥公司是誰(shuí)，那肯定是葛蘭素史克，而2013年，FDA的一項重要決定，估計讓當時(shí)的葛蘭素史克感到哭笑不得。
BY 丁香園
那一年，11月25日，FDA發(fā)布安全公告，稱(chēng)經(jīng)過(guò)審查后認定，與標準的II型糖尿病藥物二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物相比，含羅格列酮的藥物（如葛蘭素史克的降糖藥文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相關(guān)仿制藥），不會(huì )增加心臟病發(fā)作（heart attacks）的風(fēng)險，因此將取消對這類(lèi)藥物在處方和配藥方面的限制。
時(shí)間回撥到2007年，《新英格蘭醫學(xué)雜志》的一篇論文指向了當時(shí)的文迪雅，該論文認為，文迪雅可能大幅增加心臟病風(fēng)險，導致死亡率增加，該消息造成GSK的股價(jià)大跌逾8%。
這一權威期刊的觀(guān)點(diǎn)，使得葛蘭素史克驚恐萬(wàn)分，盡管葛蘭素史克極為不認同這一結果，FDA最終以限制使用的方式終結了對于羅格列酮的爭論。
因此，在將近6年的時(shí)間里，由于文迪雅可能存在的安全性風(fēng)險，使得文迪雅度過(guò)了“失去的6年”，而黑框警告作為FDA在退市之外最好用的藥物風(fēng)險防范工具，是否存在濫用呢？
一些研究已經(jīng)證明，很多被黑框警告的藥物，其風(fēng)險都是被夸大的。近兩年來(lái)，幾乎已經(jīng)很少聽(tīng)說(shuō)有藥物“被黑框”，可見(jiàn)，文迪雅正是黑框警告的最大受害者。而在2013年，FDA雖然還給文迪雅公道，但是，文迪雅已經(jīng)失去了屬于它的黃金時(shí)代。
文迪雅曾是GSK暢銷(xiāo)全球的糖尿病口服藥物，于2006年上市，在美國的銷(xiāo)售額達22億美元，上市當年全球服用人數超過(guò)600萬(wàn)。但該藥因羅格列酮潛在的風(fēng)險存在巨大爭議，被撤出歐洲市場(chǎng)，同時(shí)FDA于2010年限制了該藥在美國的應用。
在上市后的幾年時(shí)間內，幾項大型臨床試驗均顯示文迪雅具有良好的前景：DREAM研究顯示，文迪雅可以使糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險下降60%；ADOPT試驗顯示，與格列本脲和二甲雙胍相比，文迪雅長(cháng)期控制血糖的能力最強。然而就是這樣一個(gè)非常受歡迎的明星藥物，在2007年引爆了幾個(gè)爆炸性新聞。
2007年2月，FDA和生產(chǎn)該藥的葛蘭素史克制藥公司公開(kāi)報告，文迪雅有增加女性骨折的風(fēng)險；同年5月，《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）網(wǎng)站刊登研究報告，說(shuō)文迪雅可能大幅增加心臟病風(fēng)險，導致死亡率增加，該消息造成GSK的股價(jià)大跌逾8%。
就在NEJM公布研究結果不久，GSK公司在其官方網(wǎng)站發(fā)布公告，聲明"極其不認同"該研究結果，同時(shí)《柳葉刀》雜志也發(fā)表了Editorial對NEJM公布的數據表示質(zhì)疑，一些統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人士也對該研究的設計和統計方法提出了質(zhì)疑。
2007年5月21日《新英格蘭醫學(xué)雜志》刊出的Nissen和 Wolski醫生對多個(gè)涉及馬來(lái)酸羅格列酮的臨床試驗的薈萃分析顯示，在接受羅格列酮治療的II型糖尿病患者中心肌梗死發(fā)生的比例有統計學(xué)意義的增加。同時(shí)，與其他治療方法相比，接受文迪雅治療的患者心血管原因導致的死亡危險性沒(méi)有顯著(zhù)性增加。
此后的爭論逐漸白日化。立場(chǎng)雙方各執一詞，GSK、FDA、華爾街或是其他的媒體，均參與到其中，Nissen醫生甚至與FDA的官員大打口水戰，爭論的中心已經(jīng)從文迪雅上升到了人格的高度。
面對學(xué)界的各執一詞，FDA隨即在其官方的聲明中指出：“FDA注意到與文迪雅（馬來(lái)酸羅格列酮）相關(guān)的安全性問(wèn)題。一項對控制性臨床試驗的薈萃分析顯示，服用文迪雅的病人心臟缺血事件和心臟相關(guān)死亡發(fā)生的危險性明顯增加。但是，來(lái)自其他已發(fā)表和尚未發(fā)表的文迪雅長(cháng)期臨床研究數據在文迪雅對缺血性心臟病的風(fēng)險的影響方面則顯示了相反的證據。目前，FDA正在對所有可應用的數據進(jìn)行進(jìn)一步分析?！?/span>
面對較高的安全性風(fēng)險，輿論常常會(huì )讓安全性風(fēng)險被夸大，雖然退市肯定會(huì )平息輿論，但是，退市可以說(shuō)是FDA最不愿意使用的工具，退市常常意味著(zhù)FDA對安全性的把關(guān)不足。在那些年，FDA的管理層把責任交給顧問(wèn)團，爭取讓企業(yè)和輿論都滿(mǎn)意，避免FDA做冒風(fēng)險的決定。
在2007年7月，FDA專(zhuān)家顧問(wèn)團建議：盡管有資料顯示其可能增加某些患者心臟病發(fā)作的風(fēng)險，葛蘭素史克公司的糖尿病治療藥物文迪雅應該繼續上市。顧問(wèn)團的大多數成員表示，FDA應該對這種廣泛使用的藥品尋求新的有力的警告，但是證明需要停止其上市銷(xiāo)售的證據實(shí)在是太微薄了。
FDA通常會(huì )采納顧問(wèn)團的建議。在這個(gè)消息的刺激下，葛蘭素史克股票在美國延長(cháng)交易時(shí)段上漲了5.2%，從紐約證券交易所收盤(pán)價(jià)$49.43上漲到$52。
葛蘭素史克與FDA資深官員則聲稱(chēng)其它的證據與此相左。葛蘭素史克美國市場(chǎng)總裁Chris Viehbacher在顧問(wèn)團會(huì )議后的記者發(fā)布會(huì )上表示：與其它糖尿病藥物相比較，在心臟病發(fā)作風(fēng)險上，“我們仍然堅持我們的立場(chǎng)，那就是我們一直認為的沒(méi)有差異”。
在FDA內部，官員們在如何處理文迪雅的問(wèn)題上也出現了分歧。FDA科學(xué)家David Graham表示，他注意到了較高的心臟病發(fā)作風(fēng)險，并且在供選方案中無(wú)優(yōu)勢可言，如武田制藥株式會(huì )社的競爭藥物艾可拓（吡格列酮）就沒(méi)有顯示這種風(fēng)險。他的上級，Gerald Dal Pan博士同意他的說(shuō)法，他們共同認為這個(gè)藥物應該撤出市場(chǎng)。而該機構批準該藥物上市的其他官員告訴顧問(wèn)團，他們當時(shí)不確定文迪雅的風(fēng)險有多大并尋求專(zhuān)家顧問(wèn)團的建議。
葛蘭素史克稱(chēng)，文迪雅是一個(gè)有價(jià)值的選擇，因為許多患者需要多個(gè)藥物控制血糖，他們中的一部分不能采用其它治療方案。
安全爭議已經(jīng)對文迪雅銷(xiāo)售造成影響。該公司7月的報告顯示：全球季度銷(xiāo)售總額至6月份已經(jīng)從去年的4.77億美元下降至3.49億美元。
雖然文迪雅沒(méi)有被退市，但也遭遇了黑框警示的懲罰，但是，黑框警示在FDA的規定中，“黑框”是置于處方藥標識中最嚴重的一種警告，使用黑框也意味著(zhù)禁止直接對消費者進(jìn)行廣告宣傳。美國對于藥品不良反應監測的方式非常嚴格，FDA發(fā)布這樣的謹慎用藥的警示其實(shí)也是很經(jīng)常的事情。
在藥品上市之后，FDA會(huì )繼續對藥物的安全性和療效進(jìn)行評估。FDA稱(chēng)，對于含羅格列酮的一類(lèi)藥物而言，此前對有關(guān)羅格列酮的一些臨床試驗的大型綜合性分析數據表明，羅格列酮與心臟病發(fā)作風(fēng)險升高相關(guān)。因此，FDA要求了一個(gè)名為羅格列酮REMS計劃的風(fēng)險評估和減災戰略（REMS），這一計劃限制了羅格列酮藥物的使用，以幫助確保這類(lèi)藥物的臨床利益大于其風(fēng)險。
相比之下，文迪雅遭遇黑框使得競爭對手得利，來(lái)自武田制藥的艾可拓是當時(shí)作用機制與文迪雅相同的糖尿病藥，可以作為文迪雅的替代藥物。雖然艾可拓不是一點(diǎn)問(wèn)題也沒(méi)有（其副作用包括心力衰竭），但是該藥不存在心臟病發(fā)作風(fēng)險。
隨著(zhù)文迪雅安全風(fēng)險日益上升，艾可拓已經(jīng)占領(lǐng)了部分市場(chǎng)份額。如果FDA迫使GSK提高文迪雅的警告級別，或者勒令退出市場(chǎng)，艾可拓將占有市場(chǎng)的主導地位。
非常有意思的是，2013年，《新英格蘭醫學(xué)雜志》再次刊文，認為羅格列酮對于心血管來(lái)說(shuō)是安全的。
其實(shí)，早在2012年，很多對文迪雅有利的證據又開(kāi)始陸續出現。2012年在新英格蘭期刊上發(fā)表的TODAY研究證實(shí)，在年青人的糖尿病患者中，羅格列酮對血糖的控制，優(yōu)于二甲雙胍。
而起到讓文迪雅命運逆轉的研究——Record研究，其最終結果于2009年發(fā)表，這項大型、前瞻性、隨機、對照研究（Record研究）則認為，羅格列酮并不會(huì )增加心血管風(fēng)險。2009年在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表的VADT大型隨機對照研究也顯示羅格列酮的安全性。
在2013年，FDA開(kāi)始討論有關(guān)羅格列酮的限制問(wèn)題，一次FDA的專(zhuān)家組投票中，GSK的糖尿病藥物文迪雅被允許繼續在美國使用，并在減少甚至取消處方限制上得到了多數票支持。
但是，翻云覆雨手之下，文迪雅30億美元的年銷(xiāo)售額彈指間灰飛煙滅，如今使用該藥物的美國患者到了近乎于無(wú)的程度。時(shí)光荏苒之際，不但作用機制更新更有效的糖尿病藥物紛紛上市，而且文迪雅相關(guān)專(zhuān)利在2011 年已經(jīng)過(guò)期，這款死去而又活來(lái)命運多舛的藥物早已覆水難收，但稱(chēng)之為一個(gè)完全的悲劇或錯誤卻也未必。
文迪雅的上市，退市，嚴格限制處方，再到解除限制，這一步一步走下來(lái)無(wú)不經(jīng)歷了政界、業(yè)界、學(xué)界乃至患者的激烈博弈。這些博弈的寶貴之處在于換來(lái)了人們對臨床后藥物評價(jià)的再認識以及糖尿病藥物審批標準的新進(jìn)步。
更為重要的是，經(jīng)由文迪雅的風(fēng)波，FDA及其他主要國家的藥政機構改變了沿襲多年的，以控制血糖水平作為批準這類(lèi)藥物上市的標準。2008年，FDA發(fā)布更新后的產(chǎn)業(yè)指導原則，要求所有新研發(fā)的糖尿病藥物在批準前和批準后都要嚴密評估及監測藥物所致的心血管病風(fēng)險。
這一做法會(huì )大幅提高藥物的研發(fā)成本，同時(shí)降低其上市成功幾率，不過(guò)眾所周知，糖尿病患者本身就比正常人更容易出現心臟病發(fā)作、腎臟問(wèn)題和失明等并發(fā)癥，其中心臟病發(fā)作的風(fēng)險是正常人的2至 4倍，心臟病發(fā)作是導致糖尿病患者死亡的主要原因，因此如果糖尿病藥物增加心臟疾病隱患，這會(huì )極大降低藥物的收益風(fēng)險比。
正是基于這一原則，新一代糖尿病藥物——GLP-1和DPP-4——在研發(fā)時(shí)都花費了很多精力評估其對心血管系統的影響。比如很多DPP-4藥物的生產(chǎn)企業(yè)都將其不影響心血管病風(fēng)險這一特點(diǎn)作為學(xué)術(shù)推廣的賣(mài)點(diǎn)，有些藥企甚至希望能找到兼具降糖與心血管保護作用于一身的重磅炸彈。
信息來(lái)源：E藥經(jīng)理人
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