【盤(pán)點(diǎn)】2015年中國境內藥企歐美檢查敗局匯總
日期：2016/1/9
2015年，國內因飛檢等原因收回GMP證書(shū)151張，可以稱(chēng)為藥監部門(mén)的監管“成績(jì)單”，引起了制藥界的震動(dòng)。那么中國境內企業(yè)，歐美檢查的成績(jì)是怎么樣的呢？
BY 蒲公英
歐盟檢查不合格 歐盟GMP證書(shū)被收回
1月22日，歐盟藥典關(guān)于GMP認證的官網(wǎng)更新了消息：這是由法國藥監局發(fā)出，因為位于石家莊的華北制藥在歐盟相關(guān)檢查中出現不合格，因此，其歐盟的相關(guān)GMP證書(shū)被收回。
檢查報告顯示：共發(fā)現了17條缺陷，其中兩個(gè)嚴重缺陷，4個(gè)主要缺陷。
嚴重缺陷1：
不同部門(mén)的GMP文件造假（更換內容，重抄記錄，多處記錄的日期和簽名不一致等）；嚴重缺陷2：QC實(shí)驗室數據完整性不足（沒(méi)有權限控制，沒(méi)有審計追蹤，沒(méi)有刪除數據的限制等），而且殘留溶劑的分析結果造假；
主要缺陷1：
B級區有污染的風(fēng)險；
主要缺陷2：
變更控制關(guān)于（i）一些設備的編碼的變化和（ii） NCPC semisynthec和 Hebei Huari 的合并項目的變更不足；
主要缺陷3：
文件的管理、控制和撤銷(xiāo)的文件的保留缺乏管理；主要缺陷4：這次檢查過(guò)程中發(fā)現的嚴重和主要缺陷看來(lái)，公司的人員培訓不到位。
CEP 2004-001 (Benzylpennicillin Procaine普魯卡因, Sterile無(wú)菌) and CEP 2004-017 (Benzylpennicillin Procaine +1%lecithin 1%卵磷脂(無(wú)菌Sterile)被暫停.
歐盟GMP證書(shū)被收回。
歐盟檢查失敗
ZHUHAI UNITED LABORATORIES CO., LTD
地址：Sanzao Science &Technology Park, National Hi-Tech Zone, Zhuhai, Guangdong, 519040, China
檢查方：羅馬尼亞藥監
檢查日期：2015-4-2
報告簽發(fā)：2015-6-15
檢查結果：不符合
主要缺陷：無(wú)菌生產(chǎn)設施的設計、設備、操作、環(huán)境監測、培養基灌裝存在大量缺陷。公司QA沒(méi)有注意到這些問(wèn)題，因此認為質(zhì)量體系太差、不適當。
將其原持EU GMP證書(shū)收回，新發(fā)證書(shū)僅限于非無(wú)菌原料藥，無(wú)菌原料藥只保留羅馬尼亞、法國、英國關(guān)鍵藥品所用無(wú)菌阿莫西林鈉鹽等，擱置其CEP證書(shū)。
歐盟檢查失敗
檢查方：意大利
檢查日期：2015-6-11
產(chǎn)品：無(wú)菌凍干谷胱甘肽鈉
檢查區域：一廠(chǎng)和3號生產(chǎn)車(chē)間
不符合情況：檢查發(fā)現28個(gè)缺陷，15個(gè)缺陷為重大缺陷。
重大缺陷：多個(gè)生產(chǎn)步驟有關(guān)于無(wú)菌保證的偏差，產(chǎn)品有污染風(fēng)險：
a）取樣間（念頭14-15-16）：更衣間設計不適當，不能將污染風(fēng)險降至最??；不同潔凈級別之間的壓差沒(méi)有監測；更衣程序不符合潔凈區的要求。
b)生產(chǎn)區域（偏差19-20-21-24）：不同潔凈級別相鄰區域的壓差不符合歐洲GMP指南要求的值，有些生產(chǎn)房間的清潔狀況很差，處理不充分，B級區粒子計數（即凍干機和壓蓋間）位置不適合既定用途，原料藥從混合機轉移到鋁聽(tīng)時(shí)不能排除原料藥污染風(fēng)險。
c)驗證（偏差7從a到j(luò )）：不同活動(dòng)的驗證方法沒(méi)有根據GMP要求正確實(shí)施，驗證報告不夠詳細（倉庫溫度分布研究、工具無(wú)菌狀態(tài)保存時(shí)間、UV傳遞窗內物品放置時(shí)間、膠塞滅菌用溫熱滅菌柜的滅菌時(shí)過(guò)濾器最大數量驗證、鋁聽(tīng)滅菌用的干熱滅菌驗證、稱(chēng)重間的稱(chēng)量罩驗證、取樣間HVAC驗證、預凍間級別驗證、工藝模擬即將散裝產(chǎn)品裝入凍干機的最大灌裝時(shí)間以及將原料藥從混合機轉移至鋁聽(tīng)和壓蓋的最大時(shí)間驗證報告。
d）包裝和標簽（偏差5-10-11-13）：有些測試中發(fā)現沒(méi)有對無(wú)菌谷胱甘肽鈉凍干粉的容器密閉系統進(jìn)行管理，不能保證產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)；一個(gè)“錯誤”和未更新的標簽用作標準來(lái)確認原料藥的發(fā)運標簽；在原料藥倉庫里，無(wú)菌原料藥的鋁聽(tīng)沒(méi)有密封；鋁蓋沒(méi)有批號標識無(wú)法追溯。
e）化驗室測試（偏差28）：發(fā)現一些IR儀器的偏差，特別是紅外沒(méi)有通過(guò)ID和密碼的受控權限，不能禁止拷貝和重命名文件。
f）人員行為（偏差2-7i(ii)18-19）：在檢查期間，檢查團對同一個(gè)問(wèn)題從工人和管理人員得到的回答不一致，相互沖突；有時(shí)這些答案看起來(lái)是根據檢查官的要求進(jìn)行修正。文件展示不清楚，例如：有些平面圖被替換了，有些文件與主題無(wú)關(guān)。最后，管理人員在現場(chǎng)檢查過(guò)程中未能遵守更衣程序。
歐盟GMP檢查失敗
檢查時(shí)間：2015-6-26
地址:山東省濟南市章丘市龍泉路6121號
檢查官方：意大利
不符合情況：共18個(gè)缺陷，其中1個(gè)關(guān)鍵，6個(gè)重大。關(guān)鍵缺陷是不正式未受控存貯區域里有原料和成品，倉庫門(mén)被移走后，換了一塊板用螺絲固定在墻上，然后檢查期間要求公司給弄開(kāi)了。在此區域存貯的物料管理并不在質(zhì)量保證體系內，檢查員調查發(fā)現有嚴重的數據造假風(fēng)險。
6個(gè)重大缺陷中的一個(gè)與類(lèi)似問(wèn)題有關(guān)，有一個(gè)被鎖住的車(chē)庫在檢查官要求后才打開(kāi)。
余下其它5個(gè)重大缺陷均與質(zhì)量保證體系以下方面相關(guān)：培訓、清潔驗證、HPLC分析數據完整性破壞、微生物實(shí)驗室、關(guān)鍵中間體合同生產(chǎn)商確認。
歐盟檢查失敗
10月23日，歐盟公布了GSK天津工廠(chǎng)的不符合報告，如下：
系統存在嚴重缺陷，無(wú)法保證藥品適用于預期的用途并符合MA中的要求，沒(méi)有因為其安全性、質(zhì)量或者有效性的不足而考慮到病人的風(fēng)險。
從2005年起，公司在進(jìn)行穩定性考察試驗中發(fā)現穩定性樣品出現藥片褪色情況，這不符合貨架期標準。
沒(méi)有采取措施來(lái)評估市場(chǎng)上剩余產(chǎn)品的風(fēng)險。
代表穩定性的屬性出現了不良趨勢，但是并未調查。
產(chǎn)品影響評估無(wú)法保證有缺陷的產(chǎn)品不可能提供給客戶(hù)。
發(fā)現了有缺陷的產(chǎn)品并沒(méi)有通知當局。
由于無(wú)效的CAPA，并沒(méi)有找到根本原因。
CAPA沒(méi)有及時(shí)執行。
沒(méi)有及時(shí)的升級該事件并且進(jìn)行有效的調查。
非無(wú)菌制劑整體管理系統似乎沒(méi)有按照規定的去做，忽視了患者的用藥風(fēng)險，沒(méi)有確保生產(chǎn)出和預期質(zhì)量一致的產(chǎn)品。2005年起，在穩定性觀(guān)察的過(guò)程中就發(fā)現了片劑會(huì )有變色等可能不穩定的情況發(fā)生，患者用藥在使用過(guò)程可能存在風(fēng)險，但企業(yè)沒(méi)有對次進(jìn)行調查，沒(méi)有有效的評估，并采取積極的措施，沒(méi)有對已上市產(chǎn)品進(jìn)行過(guò)任何措施（包括評估和召回等），也沒(méi)有跟發(fā)現問(wèn)題的監管部門(mén)及時(shí)進(jìn)行溝通，即便有一些糾偏措施，也這些措施也無(wú)法保證有缺陷的產(chǎn)品不流通患者手中，糾偏措施沒(méi)有及時(shí)有效地進(jìn)行。
從涉事的產(chǎn)品目錄看，應該就是Zantac即善衛得，為阻織胺H2-受體拮抗劑。常用于治療消化性潰瘍、返流性食管炎、佐林格-埃利森綜合征及上消化道出血等?，F在這個(gè)產(chǎn)品大部分的市場(chǎng)所有權屬于阿斯彭和歐米茄兩家，GSK是委托加工廠(chǎng)。該產(chǎn)品為常規產(chǎn)品，生產(chǎn)超過(guò)40年。據稱(chēng)，GSK做了醫學(xué)安全評估，認為沒(méi)有患者安全風(fēng)險。但監管者認為應報告給IAG去評估風(fēng)險。GSK-天津的內部流程是報告給歐洲QP，QP應告訴MHRA，但整個(gè)流程執行中可能遇到了一些小問(wèn)題。該產(chǎn)品的變色現象并非普遍存在，而是偶然現象。在以往的審計過(guò)程中，審計官也曾對此提出過(guò)疑問(wèn)，工廠(chǎng)也答應會(huì )采取一定的措施解決，但就目前為止還沒(méi)有找到根本原因，徹底解決，在之后的穩定性觀(guān)察和客戶(hù)投訴中依然偶有發(fā)現。這一次，審計官對此現象非常不滿(mǎn)。
使用過(guò)期廢料、隱藏生產(chǎn)記錄
美國食品藥品監督管理局稱(chēng)，輝瑞集團位于中國大連的子工廠(chǎng)生產(chǎn)的藥品在出口到美國接受檢測時(shí)，被查出藥品質(zhì)量不合格，生產(chǎn)記錄不符合官方規范。
藥監局檢察員在這次檢驗報告中說(shuō)這家工廠(chǎng)的員工故意掩蓋產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題，使用過(guò)期或者長(cháng)期未檢驗的原材料進(jìn)行生產(chǎn)，并強行反復檢測不合格產(chǎn)品，直到這些產(chǎn)品通過(guò)檢測。
據彭博社消息，這份報告代號Form 483，披露了許多檢查細節。這家大連工廠(chǎng)在接受檢查過(guò)程中故意隱藏生產(chǎn)記錄。藥監局檢察員說(shuō)他們在一間房間里發(fā)現了一摞20厘米高的文件，結果他們離開(kāi)了10分鐘后，這摞文件就不翼而飛了。當工廠(chǎng)負責人被問(wèn)及這摞文件到哪去了時(shí)，負責人只拿出了1/3的文件出來(lái)。
“當時(shí)我們就要求工廠(chǎng)將拿走那摞文件的人找出來(lái)，結果發(fā)現那個(gè)人將剩下2/3的文件藏到了樓上的木箱里?！彼幈O局檢察員在報告中寫(xiě)道。
報告稱(chēng)，那摞不翼而飛的文件正是該工廠(chǎng)一組生產(chǎn)記錄。這些文件中記錄的藥品生產(chǎn)批號、生產(chǎn)過(guò)程中的溫度和濕度條件以及產(chǎn)量均與工廠(chǎng)正式生產(chǎn)記錄不符。檢察院在其中缺失的兩頁(yè)文件上發(fā)現了一些便箋，上面記錄說(shuō)一些藥品原材料在接受再次檢測時(shí)就已經(jīng)過(guò)期或接近過(guò)期日限了。
早些時(shí)候，美國食品藥品監督管理局，對浙江海正藥業(yè)股份有限公司和浙江海翔藥業(yè)股份有限公司擁有的多家制藥工廠(chǎng)進(jìn)行了檢查，發(fā)現這些工廠(chǎng)均存在生產(chǎn)數據不完整的問(wèn)題。這兩家藥業(yè)公司都為許多美國藥品的生產(chǎn)提供原材料。
據2012年紐約證券交易所備案顯示，浙江海翔藥業(yè)股份有限公司與輝瑞集團下屬亞太生產(chǎn)有限公司簽署了為期長(cháng)達20年的抗生素產(chǎn)品供應協(xié)議。輝瑞集團稱(chēng)已經(jīng)注意到了海翔藥業(yè)公司在生產(chǎn)過(guò)程中存在的問(wèn)題，并已經(jīng)采取措施保障其藥品質(zhì)量不會(huì )出現問(wèn)題。
浙江海正藥業(yè)股份有限公司也表示正在解決其下屬工廠(chǎng)存在的問(wèn)題，稱(chēng)已對有問(wèn)題產(chǎn)品進(jìn)行了反復檢驗，并達到了合格標準。對于藥監局這次檢查的其他細節，海翔藥業(yè)公司拒絕做任何評論。
信息來(lái)源：E藥經(jīng)理人
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