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國內熱點(diǎn)
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中藥注射液歷史及爭議

日期:2015/12/20

中藥注射液為中國獨創(chuàng ),是我國制藥人繼承與創(chuàng )新、傳統醫藥學(xué)與現代制藥技術(shù)相結合的產(chǎn)物。至1941年百團大戰后誕生的第一個(gè)中藥注射液品種—柴胡注射液,到現在國內300多家藥企擁有134個(gè)中藥注射劑品種,1300多個(gè)不同規格的生產(chǎn)批件,與國外新藥開(kāi)發(fā)速度相比,應該說(shuō)發(fā)展迅猛。


中藥注射劑的發(fā)展歷程也非一帆風(fēng)順,甚至可以說(shuō)爭議不斷。在1985年版和1990年版《中國藥典》中,中藥注射液甚至被徹底刪除(此外,從1963年到2010年歷版《中國藥典》中均有收載)。


對中藥注射液爭議的最大焦點(diǎn)并不是中藥注射液的有效性,而是它的安全性。如果中藥注射劑的安全性能夠切實(shí)得到保證,質(zhì)量能夠穩定,其生命力不容懷疑。從用藥安全角度講,中藥注射液最需要,最有必要控制的,是無(wú)菌和不溶性微粒。


我國在20世紀90年代前研發(fā)的無(wú)菌藥品,均缺乏“無(wú)菌標準SAL≤10-6”的要求,亦無(wú)滅菌條件F0值的限制。中藥注射液一般采用流通蒸汽滅菌100℃、30~60min(有些不耐熱品種甚至采用15min),這并不能保證殺滅所有細菌芽孢。


而英國藥典(1973年)、美國藥典(1980增補版)均記載了對滅菌制劑的無(wú)菌保證的量化標準:Fo不小于8min,即經(jīng)滅菌后,產(chǎn)品中污染菌存活的概率不大于百萬(wàn)分之一。我國藥典遲至2000版才提出這一要求(相差27年)。


有關(guān)資料顯示,統計我國282種中藥注射液作為量化滅菌條件的Fo值,共計9種滅菌條件,滅菌條件符合Fo值≥8藥典標準的,僅占1.42%,其余98.58%不符合。因此,現在大多數中藥注射液基本采用的是濾過(guò)除菌和無(wú)菌生產(chǎn)工藝(以下稱(chēng)非最終滅菌中藥注射液),以保證最終產(chǎn)品“無(wú)菌”。


目前,非最終滅菌中藥注射液仍保留了流通蒸汽100℃滅菌這一步。從正面講,這樣可以提升無(wú)菌保證水平,但同時(shí)也增大了熱敏性有效成份破壞、水中不穩定和不溶性微粒析出的“負面”可能性。


對熱敏性有效成份的破壞,就會(huì )降低療效。而不溶性微粒的增加,可更是會(huì )給患者帶來(lái)多方面的危害,如肉芽腫,肺炎和水腫,熱原樣反應,局部組織血栓和壞死等近期或遠期的癮患。國內對中藥注射液不溶性微粒引發(fā)不良反應的報道相當的常見(jiàn)。因此,加強對流通蒸汽100℃滅菌后的熱敏性有效成份檢測,嚴格控制不溶性微粒限量是必須和必要的。


目前,各中藥注射液生產(chǎn)企業(yè)的普遍做法是,對除菌過(guò)濾灌裝后的前、中、后階段產(chǎn)品進(jìn)行標記,然后放置在滅菌柜最冷點(diǎn),經(jīng)100℃、30min熱處理后取樣檢測,同時(shí),在國家藥監部門(mén)對非最終滅菌中藥注射液的新版GMP認證檢查中,也只是要求到了這一步。


在國外的技術(shù)指導指南文件中出現過(guò)滅菌柜不僅要考察冷點(diǎn),也建議考察熱點(diǎn)。因為畢竟有些對熱敏感的產(chǎn)品(中藥注射液因成份復雜,冷熱變化極易導致澄明度不合格,理應屬于熱敏感藥品)滅菌的最熱點(diǎn)會(huì )影響其質(zhì)量。只有在滅菌柜最冷點(diǎn)以及最熱點(diǎn)均達到設計要求,極限點(diǎn)的數據能表明滅菌是在設計程序可控范圍之內,才能為產(chǎn)品滅菌質(zhì)量保證加上一把“安全鎖”。


在國內的滅菌工藝的技術(shù)要求中,同樣提出了在選擇滅菌工藝條件時(shí),應采用指紋圖譜、含量測定、可見(jiàn)異物等指標,全面考察滅菌工藝對注射劑質(zhì)量(負面)的影響。


因此,筆者認為:如果對非最終滅菌中藥注射液采用了無(wú)菌生產(chǎn)工藝,其實(shí),就應該取消最后一步100℃流通蒸汽滅菌,若是生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌控制仍不能達到無(wú)菌,必須保留這一步,那就不能稱(chēng)之為真正意義上的“無(wú)菌生產(chǎn)工藝”。


如果保留非最終滅菌中藥注射液生產(chǎn)工藝中流通蒸汽100℃滅菌這一步,將其視為提高無(wú)菌保證的輔助手段,那其成品取樣一定要包括最熱點(diǎn)取樣,有必要對經(jīng)流通蒸汽100℃滅菌成品中的熱敏性有效成份、水中不穩定和不溶性微粒進(jìn)行檢測和監控。只有這樣,對該步的質(zhì)量控制才有針對性意義。


即非最終滅菌中藥注射液成品取樣,既要對“最冷點(diǎn)”進(jìn)行取樣檢驗,以證明產(chǎn)品無(wú)菌;又應對“最熱點(diǎn)”進(jìn)行取樣檢驗,以證明(即使在溫度最高處)產(chǎn)品熱敏性有效成份的含量,以及不溶性微粒限度也符合要求。


另外,半年中筆者查閱了大量文獻中,多篇論文談及以下問(wèn)題:


“絕大多數中藥注射液與輸液配伍后不溶性微粒均有所增加,以出現25μm不溶性微粒超過(guò)藥典規定范圍最為常見(jiàn)”。


“中藥射液與輸液配伍連用時(shí),隨著(zhù)中藥注射劑用量的增加,不溶性微粒必然增加,患者出現熱原樣輸液反應也相應增多。因此,宜采用帶有終端濾器的一次性輸液器”。


在非最終滅菌中藥注射液生產(chǎn)過(guò)程中對流通蒸汽100℃滅菌后進(jìn)行最熱點(diǎn)取樣,對不溶性微粒限度(包括熱敏性有效成份含量)進(jìn)行檢測,有其實(shí)際的意義,上級主管部門(mén)有必要對此作出明確的要求。而且不僅是在生產(chǎn)環(huán)節進(jìn)行控制,在醫院臨床使用環(huán)節也有必要進(jìn)行不溶性微粒的控制(如選用帶有終端濾器的一次性輸液器等)。

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