CFDA今日重拳：14家企業(yè)13個(gè)藥品注冊申請不予批準，另三家機構遭立案調查
日期：2015/12/13
根據國家食品藥品監督管理總局《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》（2015年第117號）和國家食品藥品監督管理總局、國家衛生計劃生育委員會(huì )、中國人民解放軍總后勤部衛生部《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗機構自查的公告》（2015年第197號）要求，國家食品藥品監督管理總局對部分已提交自查資料的藥品注冊申請進(jìn)行了臨床試驗數據現場(chǎng)核查?，F將有關(guān)情況公告如下：
一、經(jīng)核查，常州制藥廠(chǎng)有限公司申報的阿司匹林緩釋片（受理號：CYHS1190075）
蘇州中化藥品工業(yè)有限公司申報的瑞巴派特分散片（受理號：CXHS1200167）
西安恩慈制藥有限公司申報的頭孢地尼干混懸劑（受理號：CXHS1200057）
重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司申報的來(lái)曲唑片（受理號：CYHS1290097）
深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫藥科技有限公司申報的依普利酮片（受理號：CXHS1400017）和依普利酮膠囊（受理號：CXHS140001）
無(wú)錫福祈制藥有限公司和廣東愛(ài)民藥業(yè)有限公司申報的氨酚曲馬多膠囊（受理號：CXHS1200035）
福安藥業(yè)集團慶余堂制藥有限公司申報的阿戈美拉汀片（受理號：CYHS1490053）
江蘇神龍藥業(yè)有限公司申報的硫辛酸分散片（受理號：CXHS1400243）
安徽恒星制藥有限公司申報的苯磺酸左旋氨氯地平片（受理號：CYHS1290126）
陜西方舟制藥有限公司申報的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片（受理號：CXHS1400294）
廣東彼迪藥業(yè)有限公司申報的鹽酸多奈哌齊分散片（受理號：CXHS1100096）
華裕（無(wú)錫）制藥有限公司申報的富馬酸喹硫平片（受理號：CYHS1290042）
等13個(gè)藥品注冊申請存在臨床試驗數據不真實(shí)和不完整的問(wèn)題。國家食品藥品監督管理總局根據《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規定，對上述13個(gè)藥品注冊申請不予批準。
二、上述藥品注冊申請臨床試驗數據存在的主要問(wèn)題是：
（一）阿司匹林緩釋片（受理號：CYHS1190075），申請人為常州制藥廠(chǎng)有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為蘇州大學(xué)附屬第二醫院，合同研究組織為上海凱銳斯生物科技有限公司。
1.試驗用藥品不真實(shí)。試驗制劑和參比制劑均為試驗制劑，包裝規格為20片/板，參比制劑的市售包裝規格為24片/板，但現場(chǎng)留樣顯示參比制劑的包裝規格和藥片外觀(guān)與試驗制劑完全一致。
2.選擇性使用數據。2010年11月9日軌跡文件顯示，樣品13-Ⅱ-8-0（多次給藥穩態(tài)谷值）在同一批次內測試兩次，兩次數據差異較大，使用第二次測試數據，未說(shuō)明原因；2010年11月7日軌跡文件顯示15號受試者血樣樣本測試中有15-I-1-0-2樣品的測試記錄，但數據未采用，且未見(jiàn)相關(guān)原始記錄。
（二）瑞巴派特分散片（受理號：CXHS1200167），申請人為蘇州中化藥品工業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構為蘇州大學(xué)附屬第二醫院。
1.虛假數據。20120401-9分析批中9-Ⅱ-0及20120402-12分析批中質(zhì)控樣本（Q3）均只有測試圖譜，未見(jiàn)相應的軌跡文件。
2.修改數據。2012年3月22日軌跡文件顯示，系統時(shí)間發(fā)生了兩次修改，分別修改成3月13日和3月16日；20120402-12分析批軌跡文件顯示，20120402-001～049的Sample ID被修改。
3.選擇性使用數據。20120328分析批軌跡文件顯示，其中有66次樣本測試未見(jiàn)報告和相應圖譜，且血樣領(lǐng)用記錄和樣品處理記錄缺失。20120402-04分析批亦存在相同問(wèn)題。
（三）頭孢地尼干混懸劑（受理號：CXHS1200057），申請人為西安恩慈制藥有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為蘇州大學(xué)附屬第二醫院，合同研究組織為上海卓聯(lián)醫藥科技有限公司。
1.修改數據。軌跡文件顯示實(shí)驗期間系統時(shí)間被多次修改。如：2011年10月7日5:35 PM修改成3:50 PM；2011年10月29日由8:14 AM修改成1:20 AM,而后又由2:24 AM修改成9:25 AM；2011年10月31日修改成10月11日，而后又從10月14日修改成11月1日。
2.選擇性使用數據。2011年10月24—29日共進(jìn)行了5個(gè)批次的樣本測試，軌跡文件顯示測試數量為1049個(gè)，實(shí)驗記錄的測試數量為910個(gè)；2011年10月7日軌跡文件顯示，有19次樣本測試但未見(jiàn)報告和相應圖譜，且樣品處理記錄缺失。
（四）來(lái)曲唑片（受理號：CYHS1290097），申請人為重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為蘇州大學(xué)附屬第二醫院，合同研究組織為重慶醫藥工業(yè)研究院有限責任公司。
選擇性使用數據。紙質(zhì)圖譜信息顯示樣品檢測不連續，提示有部分樣本經(jīng)檢測但未采用，質(zhì)譜儀源數據電腦有數據刪除情況，未見(jiàn)上述未采用的樣本信息，且質(zhì)譜儀源計算機數據少于歸檔電子光盤(pán)信息數據；從質(zhì)譜圖譜中發(fā)現選擇性使用符合要求的標準曲線(xiàn)和質(zhì)控樣品，并在A(yíng)udit trail中發(fā)現將被采用的樣本的序號（Sample ID）修改成連續序列。
（五）依普利酮片（受理號：CXHS1400017），申請人為深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫藥科技有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四五八醫院，生物樣本分析單位為廣州市精神病醫院，合同研究組織為廣州博濟醫藥生物技術(shù)股份有限公司。
1.臨床試驗工作由廣州博濟醫藥生物技術(shù)股份有限公司托管。該項目臨床過(guò)程的主要環(huán)節均由廣州博濟醫藥生物技術(shù)股份公司工作人員實(shí)施，如體格檢查、臨床過(guò)程觀(guān)察、采血、樣品處理、試驗用藥品交接及發(fā)放、血樣出入庫等。
項目的研究者簽名表顯示：除主要研究者張某（本人否認參與該項目研究）及一名臨床觀(guān)察醫師程某，其他參加人員均為廣州博濟醫藥生物技術(shù)股份公司的工作人員，而臨床觀(guān)察醫師對本試驗過(guò)程不了解，所有受試者試驗原始記錄卻由其簽名；大部分臨床試驗記錄顯示：臨床試驗給藥及采血記錄表、樣品出入庫登記表、試驗用藥品登記表、試驗用藥品領(lǐng)用登記表等均由廣州博濟醫藥生物技術(shù)股份公司工作人員簽署。
2.原始記錄缺失。生物樣本接收記錄缺少樣本標識、數量、轉運方式和條件、樣本狀態(tài)等信息；貯存的生物樣本無(wú)領(lǐng)取、存入的原始記錄；生物樣本檢測原始實(shí)驗記錄中缺少每批次實(shí)驗條件和過(guò)程、實(shí)驗結果等信息的記錄。
3.分析測試過(guò)程不完整。分析測試的關(guān)鍵實(shí)驗設備、儀器沒(méi)有相關(guān)維護記錄；儀器使用記錄不完整，缺少檢測樣品名稱(chēng)、數量等關(guān)鍵信息。
4.數據不可溯源。檢驗數據無(wú)法溯源；臨床試驗過(guò)程中原始記錄缺失；X線(xiàn)檢查數據不能溯源；圖譜文件名與對應血樣編號無(wú)關(guān)聯(lián)性。
5.隱瞞棄用試驗數據。按圖譜文件編碼從小到大順序核查，發(fā)現編碼序列間缺失31張圖譜，在源計算機中找回31張，將找回的圖譜放回原序列，則Cmax超出標準曲線(xiàn)定量上限；在進(jìn)行室溫24h穩定性考核時(shí)，丟棄的圖譜數據偏差超出接受標準，研究者將其剔除，未納入方法學(xué)考核計算；所有丟棄的圖譜數據均未被采用，亦未在總結報告和原始記錄中描述。
6.修改數據。檢查試驗期間該研究的測定圖譜，按文件編碼從小到大順序核查，發(fā)現編碼序列調換19張圖譜；30名受試者中有13名受試者發(fā)生多時(shí)間點(diǎn)樣品編號與對應的圖譜中的文件編碼的順序調換，使得原藥時(shí)曲線(xiàn)的上下波動(dòng)狀態(tài)趨于平滑；實(shí)驗原始記錄和總結報告中均未說(shuō)明數據擅自修改調整的原因。
（六）依普利酮膠囊（受理號：CXHS1400018），申請人為深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫藥科技有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四五八醫院，生物樣本分析單位為廣州市精神病醫院，合同研究組織為廣州博濟醫藥生物技術(shù)股份有限公司。
1.臨床試驗工作由廣州博濟醫藥生物技術(shù)股份有限公司托管，與依普利酮片（受理號：CXHS1400017）相同。
2.臨床試驗數據不可溯源。臨床試驗過(guò)程原始記錄缺失；X線(xiàn)檢查數據不能溯源；檢驗數據無(wú)法溯源；試驗用藥品交接記錄不能溯源；圖譜文件名與對應血樣編號無(wú)關(guān)聯(lián)性。
3.原始記錄缺失?，F場(chǎng)提供的分析過(guò)程記錄、樣品出入庫記錄等均為事后整理所得，不能體現其真實(shí)過(guò)程。
4.隱瞞棄用試驗數據。按圖譜文件編碼從小到大順序核查，發(fā)現編碼序列間缺失30張圖譜，在源計算機中找回22張，將找回的圖譜放回原序列，則藥時(shí)曲線(xiàn)將出現顯著(zhù)波動(dòng)；所有丟棄的圖譜數據均未被采用，亦未在總結報告和原始記錄中描述。
5.修改數據。20名受試者中有5名受試者發(fā)生多點(diǎn)樣品編號與對應的圖譜中的文件名編碼從小到大的順序顛倒。如研究者將圖譜序列中隨意插入34號受試者第一周期4個(gè)點(diǎn)，第二周期2個(gè)點(diǎn)，且順序混亂。實(shí)驗原始記錄和總結報告中均未說(shuō)明數據擅自修改調整的原因。
（七）氨酚曲馬多膠囊（受理號：CXHS1200035），申請人為無(wú)錫福祈制藥有限公司和廣東愛(ài)民藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為廣州市精神病醫院，合同研究組織為廣州博濟醫藥生物技術(shù)股份有限公司。
1.數據不可溯源。臨床試驗過(guò)程部分原始記錄缺失，篩選失敗的受試者原始記錄缺失，試驗用藥品管理部分原始記錄缺失，圖譜文件名與對應血樣編號無(wú)關(guān)聯(lián)性，檢測用對照品和內標稱(chēng)量數據無(wú)法溯源。
2.隱瞞棄用試驗數據。按圖譜文件編碼從小到大順序核查，發(fā)現編碼序列間缺失60張圖譜，在源計算機中找回55張，將找回的圖譜放回原序列，則藥時(shí)曲線(xiàn)將出現顯著(zhù)波動(dòng)。所有丟棄的圖譜數據均未采用，亦未在總結報告和原始記錄中描述。
3.修改數據。報告數據與原始記錄數據不一致，24名受試者中有16名受試者發(fā)生多點(diǎn)樣品編號與對應的圖譜中的文件名編碼從小到大的順序顛倒，使得原藥時(shí)曲線(xiàn)的上下波動(dòng)狀態(tài)趨于平滑。原始記錄和總結報告中均未體現該多點(diǎn)數據擅自修改調整的原因。
（八）阿戈美拉汀片（受理號：CYHS1490053），申請人為福安藥業(yè)集團慶余堂制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中南大學(xué)湘雅三醫院，生物樣本分析單位為湖南泰格湘雅藥物研究有限公司。
1.修改數據。進(jìn)樣序列（Worklist）中顯示，方法學(xué)驗證20140221分析批、20140317分析批、樣本測定20140223分析批、20140227分析批、20140228分析批，均出現同一個(gè)樣本名的2個(gè)或3個(gè)進(jìn)樣時(shí)間，且進(jìn)樣間隔時(shí)間遠遠小于一個(gè)樣本應該運行的時(shí)間（5分鐘）。例如：20140223 QCL6 3次進(jìn)樣時(shí)間為20:00:35，20:00:36，20:00:45；worklist顯示方法驗證分析批20140315中，長(cháng)期穩定性數據采集樣本的文件名為long-term stability-30d-L1～long-term stability-30d-H3，但提交的色譜圖文件名顯示為long-term stability-25d-L1～long-term stability-25d-H3。
2.數據不可溯源。20130805-2文件夾在源計算機中不能溯源。
3.選擇性使用數據。方法學(xué)驗證的20140317分析批共41個(gè)樣本，其中部分樣本（＞10個(gè)）進(jìn)樣3次，樣本測定分析批20140225的標準曲線(xiàn)樣本1—8號，均進(jìn)樣2次，源計算機只有一次分析數據，對未采用的數據無(wú)原始記錄；源計算機中分析批20140316未在原始記錄中體現。
（九）硫辛酸分散片（受理號：CXHS1400243），申請人為江蘇神龍藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構為中南大學(xué)湘雅三醫院，生物樣本分析單位為湖南泰格湘雅藥物研究有限公司。
1.修改數據。樣本分析批20131227，進(jìn)樣時(shí)間為2013-12-27 2:32PM—7:26PM，但定量結果的文件夾生成的時(shí)間2013-12-27 2:31 PM早于進(jìn)樣時(shí)間；進(jìn)樣序列（Worklist）中顯示，樣本文件名16-1-0.d和SYS-1.d的進(jìn)樣采集位置分別為P1-A1和Vial 1，進(jìn)樣時(shí)間分別為2014-01-01 20:25:26和2014-01-01 20:25:31，該進(jìn)樣間隔時(shí)間遠小于一個(gè)樣本應該運行的時(shí)間7分鐘。
2.數據不可溯源。提交光盤(pán)的刻入數據顯示有10個(gè)文件夾，其中20131226文件夾中含508個(gè)文件夾，4730個(gè)文件；而現場(chǎng)工作站中20131226文件夾中含562個(gè)文件夾，4757個(gè)文件；20131228文件夾中“系統適用性考察”顯示文件名為system stability 1、2、3、4、5，而進(jìn)樣序列中顯示文件名為system stability 6、7、8、9、1、2，此分析批中選擇性使用了數據并更改了文件名；硫辛酸標準物質(zhì)接收日期為2013-12-23，硫辛酸母液的第一次稱(chēng)量時(shí)間為2013-12-18；4次稱(chēng)量標準物質(zhì)過(guò)程中，溫濕度記錄在原始記錄本中與電子天平使用記錄不一致，例如：2014-1-9，原始記錄本溫度：22.8℃、濕度：32.8%，天平使用記錄溫度：20.1℃、濕度：46.1%；項目進(jìn)行時(shí)間段內，AHL-2001-P超純水儀記錄和溶液配制記錄缺失，缺失時(shí)間分別為2013-12-01～2014-1-3、2013-10-18～2014-1-17，而此試驗時(shí)間段前后的相關(guān)記錄均齊全；pH計使用記錄缺失，缺失時(shí)間為2013-12-2～2014-1-9?！杜_式酸度測定儀校正及使用記錄表》中記錄2013-12-1“pH玻璃電極污染更換”，于2014-1-12“更換pH計玻璃電極”，與分析人員確認該實(shí)驗室無(wú)其他pH計，此實(shí)驗流動(dòng)相pH值需調節為5，但實(shí)驗持續進(jìn)行。
（十）苯磺酸左旋氨氯地平片（受理號：CYHS1290126），申請人為安徽恒星制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中南大學(xué)湘雅三醫院，生物樣本分析單位為湖南泰格湘雅藥物研究有限公司。
1.修改數據。20120321(精密度與準確度分析批)、20120329（11—14號受試者分析批）、20120330（17—20號受試者分析批）中的部分QC樣本，樣本分析批20120324、20120401（7—10號受試者樣本第二次分析批）均發(fā)現同一個(gè)樣本的2個(gè)進(jìn)樣時(shí)間，且進(jìn)樣間隔時(shí)間遠遠小于一個(gè)樣本應該運行的時(shí)間（約4.7分鐘）；每個(gè)樣本僅有一份原始圖譜。例如：1-1-0樣本的進(jìn)樣時(shí)間分別為7:58:46和7:58:26。
2.選擇性使用數據。20120324分析批中1-1-0、2-2-0、1-2-0、2-1-0樣本分別進(jìn)樣2次，20120321、20120329、20120330與20120401分析批中也存在多個(gè)樣本分別進(jìn)樣2次，但每個(gè)樣本僅有一份原始圖譜；7—10號受試者分析批，共9個(gè)質(zhì)控樣本，其中1個(gè)低濃度、1個(gè)中濃度和1個(gè)高濃度失敗，該分析批符合接收標準，個(gè)別樣本內標異常，但該分析批被拒絕，4個(gè)受試者所有樣本被重新分析，并采用復測所得濃度。
（十一）鹽酸多奈哌齊口腔崩解片（受理號：CXHS1400294），申請人為陜西方舟制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四軍醫大學(xué)第一附屬醫院，生物樣本分析單位為中國藥科大學(xué)。
1.臨床試驗過(guò)程不可溯源。臨床批件日期是2005年11月10日，批件號：2005L03997，申辦者是山東誠創(chuàng )醫藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。于2007-9-27在第四軍醫大學(xué)西京醫院獲得倫理批件，并于2007-9～2008-1完成試驗。再次于2013-4-8遞交倫理申請，2013-4-22獲得倫理批件，倫理批件的申辦者是陜西方舟制藥有限公司，與協(xié)議申辦者（山東誠創(chuàng )醫藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司）不一致。分別于2010-11-16和2013-5-25簽訂三方補充協(xié)議（丙方：汕頭市健信藥品有限公司）重新開(kāi)展臨床試驗，但無(wú)2008-1～2013-4期間5年零3個(gè)月的任何項目進(jìn)展的證明。
2.數據不可溯源。由于未安裝Audit trail模塊，部分數據不能溯源。如140116212615序列測定XJ130422-11-T-A00到T-A15樣品，在XJ130422-11-T-A13到T-A14之間存在32分鐘的停頓，該期間質(zhì)譜分別編寫(xiě)了3個(gè)分析批，但只運行了一個(gè)分析批，未見(jiàn)另外兩個(gè)分析批的分析日志。
3.分析測試數據不完整。用excel加載BAPP2.0進(jìn)行濃度計算，圖譜中沒(méi)有血藥濃度數據。
（十二）鹽酸多奈哌齊分散片（受理號：CXHS1100096），申請人為廣東彼迪藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四軍醫大學(xué)第一附屬醫院，生物樣本分析單位為中國藥科大學(xué)，合同研究組織為北京萬(wàn)全陽(yáng)光醫藥科技有限公司。
1.數據不可溯源。受試者血常規、尿常規數據無(wú)法溯源。
2.選擇性使用數據。備份的電子數據少于源工作站（中國藥科大學(xué)借用江蘇吳中蘇藥醫藥開(kāi)發(fā)有限責任公司分析儀器）的數據。
3.修改數據。申報資料的圖譜為2006年的圖譜，而現場(chǎng)提供的圖譜為2010年重積分后的圖譜，兩者數據不一致；核查的圖譜（A，J，M受試者參比制劑和受試制劑）待測藥物均為手動(dòng)積分，未見(jiàn)手動(dòng)積分的規定。
4.分析測試數據不完整。生物樣本無(wú)貯存、領(lǐng)取、存入記錄。
（十三）富馬酸喹硫平片（受理號：CYHS1290042），申請人為華裕（無(wú)錫）制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四軍醫大學(xué)第一附屬醫院，生物樣本分析單位為中國藥科大學(xué)。
1.選擇性使用數據。原始記錄中描述為內標異常而未采用的圖譜未在現場(chǎng)提供的電子數據中體現。如重復測定的E受試者其中的36個(gè)數據和18個(gè)質(zhì)控數據未提供。
2.分析測試數據不完整。紙質(zhì)圖譜有進(jìn)樣時(shí)間、峰高/峰面積，但無(wú)血藥濃度，血藥濃度采用DAS軟件計算。
三、針對上述臨床試驗數據中存在的問(wèn)題，國家食品藥品監督管理總局決定對蘇州大學(xué)附屬第二醫院涉嫌弄虛造假行為予以立案調查，對其所承接的其他藥物臨床試驗數據進(jìn)行延伸檢查，對相關(guān)合同研究組織進(jìn)行延伸檢查；
對湖南泰格湘雅藥物研究有限公司由湖南省食品藥品監督管理局立案調查；
對中國人民解放軍第四軍醫大學(xué)第一附屬醫院藥物臨床試驗數據涉嫌弄虛造假行為、中國人民解放軍第四五八醫院的臨床試驗病房托管的違規行為，移交中國人民解放軍總后勤部衛生部立案調查。
國家食品藥品監督管理總局將在查清事實(shí)的基礎上，明確注冊申請人、藥物臨床試驗機構和合同研究組織的相關(guān)人員的責任，涉及醫療機構的相關(guān)責任人由衛生計生部門(mén)處理，涉嫌犯罪的移交公安機關(guān)。相關(guān)調查結果和處理意見(jiàn)另行公布。
特此公告。
食品藥品監管總局
2015年12月7日
信息來(lái)源：醫藥云端信息
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