中國新藥進(jìn)化簡(jiǎn)史：與仿制藥劃清界限
日期：2015/11/13
雖然新的分類(lèi)辦法尚未落地，但業(yè)內人士認為，新藥品分類(lèi)很有可能進(jìn)一步靠近國際慣例，逐漸向創(chuàng )新藥、仿制藥、改良型新藥三分法靠近。
2015年11月4日，第十二屆全國人大常委會(huì )第十七次會(huì )議通過(guò)決議，授權國務(wù)院組織開(kāi)展化學(xué)藥品注冊分類(lèi)改革。本來(lái)，藥品注冊分類(lèi)的調整應該在《藥品管理法》修訂之后。不過(guò)，簡(jiǎn)政放權改革時(shí)間緊迫，現有藥品注冊分類(lèi)也與產(chǎn)業(yè)現實(shí)脫節嚴重。
8月18日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》，即把藥品注冊分類(lèi)改革列為十二大改革任務(wù)之首項。
在修法之前，國家藥監局希望通過(guò)全國人大授權后，先期推進(jìn)部分改革措施?！八幤穼徳u審批機制改革從1998年至今改到第四次，每一次改革都是從新藥注冊分類(lèi)開(kāi)始?！笨莆念D·柏靈律師事務(wù)所資深顧問(wèn)馮毅指出。
一部分業(yè)內人士看到了化學(xué)藥品注冊改革方案討論稿。這份討論稿顯示，未來(lái)中國新的化學(xué)藥品注冊分類(lèi)可能分為5類(lèi)。新的分類(lèi)將對現行2007年版的化學(xué)藥品注冊分類(lèi)進(jìn)行一次重新洗牌。
與仿制藥劃清界限
中國以仿制藥大國著(zhù)稱(chēng)，但實(shí)際新藥報批數量不少。2014 年國家食藥監總局藥品審評中心(CDE) 共承辦化藥新申請受理號7807個(gè)，其中仿制藥申報量2117個(gè)，新藥申報量有2321個(gè)，進(jìn)口申報量573個(gè)，其他申報量2800個(gè)左右。
這一局面已持續多年。20世紀80年代時(shí)，為解決當時(shí)缺醫少藥的現實(shí)困擾，法規將“創(chuàng )制和仿制”的藥品均稱(chēng)為“新藥”，以鼓勵企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)國外已上市、國內尚無(wú)藥可用的品種。
1999年起實(shí)施的《新藥審批辦法》，將新藥種類(lèi)細分為5大類(lèi)21小類(lèi)，分類(lèi)標準包括化學(xué)工藝、劑型、藥品上市背景等各種信息。標準過(guò)于寬松帶來(lái)的直接后果就是“改劑藥”泛濫。就技術(shù)而言，藥品劑型改造不復雜，門(mén)檻低，且能獲得新藥身份。而新藥身份之所以吃香，蓋因其背后牽扯到藥品定價(jià)、稅收、科研經(jīng)費等種種利益。
2005年，國家藥監局批準藥品申請數量1.1萬(wàn)件，其中仿制藥8000多件；新藥和改劑藥合計2300多件，兩者在法律上都算“新藥”。其中，改劑藥更多，達1198件。
2007年的藥品審評審批改革中，力圖壓縮改劑藥的申請，將改劑藥按“新藥程序管理”，但“不按新藥程序辦證”。2008年，監管部門(mén)藥品注冊統計顯示，按此法依然有1190件。改革成效數年以后才初顯出來(lái)。
一直以來(lái)，中國醫藥(17.13, -0.37, -2.11%)企業(yè)創(chuàng )新能力偏低，主要以科研院所的一些研究成果產(chǎn)業(yè)化。新藥的粗放發(fā)展在抗生素和中成藥上體現尤為明顯。
上世紀90年代中后期，“以藥養醫”濫觴，抗生素被大量使用，其利潤較高?？股仄奉?lèi)很長(cháng)一段時(shí)間在新藥申報中占據榜首。直到2014年，公立醫院中的抗生素占比依然高達20.66%，是銷(xiāo)售額最大的品類(lèi)。
此外，因為中成藥的門(mén)檻相對較低，一些企業(yè)從民間中醫那里拿來(lái)“老方子”，加以產(chǎn)業(yè)化，也以新藥名義推入市場(chǎng)。
2007年藥品注冊分類(lèi)進(jìn)行了一輪調整，并沿用至今。藥品按6類(lèi)14小類(lèi)注冊。包括：
“未在國內外上市銷(xiāo)售的藥品”；
“改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷(xiāo)售的制劑”；
“已在國外上市銷(xiāo)售但尚未在國內上市銷(xiāo)售的藥品”；
“改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑”；
“改變國內已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑”；
“已有國家藥品標準的原料藥或者制劑”。
以上1類(lèi)至5類(lèi)藥品被認定為新藥，第6類(lèi)為仿制藥。自2011年起，中國新藥申報量終于超過(guò)仿制藥。2014年新藥審批申請達到了五年來(lái)的最高點(diǎn)，較2013年同期增幅高達 46%。
如今，新藥領(lǐng)域的問(wèn)題是大量企業(yè)爭搶所謂“3.1類(lèi)新藥”。研發(fā)領(lǐng)域的行業(yè)人士戲稱(chēng)之為“小三”。所謂“3.1類(lèi)新藥”就是已在國外上市銷(xiāo)售但未在國內銷(xiāo)售的制劑及其原料藥，以及一部分符合上述條件的“改劑藥”。
2014年新藥申報量為2321個(gè)，“3.1類(lèi)新藥”的數量就達到1619種。
除了少部分外企在國內工廠(chǎng)分包裝的藥品，業(yè)內人士指出，“3.1類(lèi)新藥”更多是國內企業(yè)爭搶首仿。而且，由于專(zhuān)利懸崖臨近，一大批專(zhuān)利藥將在近年集中失去專(zhuān)利保護，業(yè)界普遍視為仿制藥的機遇。
由于中國新藥的范疇過(guò)于寬泛，尤其是將新藥和仿制藥裹挾在一塊，企業(yè)重復申報，而且藥監部門(mén)無(wú)力把好關(guān)，新藥數量攀升也就不足為奇。
“全球新”爭議
在藥品監管全球化漸成趨勢的背景下，2007年版藥品注冊分類(lèi)辦法與歐美日等制藥強國通行的分類(lèi)方法相比，越來(lái)越落后于現實(shí)。比如，美國藥品申請主要為三類(lèi)：新藥，即未在美國上市的藥品；仿制藥；改良型新藥，即在已批準藥物基礎上的改進(jìn)。
在新一輪藥品審評審批改革中，2015年7月30日公布的文件也指出，“嚴格控制改變劑型，改變酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批”；“對上述注冊申請，申請人需證明其技術(shù)創(chuàng )新性且安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。凡無(wú)法證明具備上述優(yōu)勢的，不予批準”。
業(yè)內流傳的藥品注冊分類(lèi)討論稿顯示，中國新的化學(xué)藥注冊分類(lèi)將分為5類(lèi)：“創(chuàng )新藥”；“改良型新藥”；“仿國外已上市國內未上市藥品”；“仿國內已上市藥品”；“國外已上市產(chǎn)品申請在國內上市的藥品”，適用于進(jìn)口申請。
雖然新的分類(lèi)辦法尚未落地，但業(yè)內人士認為，新的藥品分類(lèi)很有可能進(jìn)一步靠近國際慣例，向創(chuàng )新藥、改良型新藥、仿制藥三分法靠近。
但這也引發(fā)了新的爭議，按照《改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》的要求，新藥被界定為“未在中國境內外上市銷(xiāo)售的藥品”。而在藥品注冊分類(lèi)討論稿中，創(chuàng )新藥被界定為“含有未在中國境內外上市銷(xiāo)售的結構明確的具有生理或藥理作用的化合物”，業(yè)界稱(chēng)之為“全球新”。
藥監部門(mén)有意提高中國新藥的含金量其意可嘉，但過(guò)高要求的“全球新”則可能脫離了中國的實(shí)際情況。
雖然中國醫藥市場(chǎng)體量巨大，但人均消費有限，市場(chǎng)并不成熟，且藥品評審速度明顯慢于歐美，一般來(lái)說(shuō)國外藥企不會(huì )將中國市場(chǎng)作為首選上市國，甚至一些國內企業(yè)一旦研發(fā)出具備國際競爭力的產(chǎn)品，也會(huì )先到歐美市場(chǎng)上市。在這一市場(chǎng)環(huán)境下，“全球新”可能淪為“空中樓閣”。
另一種聲音認為，正是因為外企目前不愿意在中國首發(fā)上市，“全球新”更多會(huì )是國內企業(yè)來(lái)爭取，一定程度上也可以保護暫時(shí)無(wú)法與跨國藥企競爭的國內企業(yè)。
一部分外資藥企則擔心，在“全球新”概念下，外企在國內分裝的專(zhuān)利藥品可能變身為“仿國外已上市國內未上市藥品”的仿制藥，既不再被視為新藥，也享受不到仿制藥的便利。
一位曾在藥品審評中心工作過(guò)的業(yè)內人士解釋?zhuān)轮扑幍膶徳u程序和流程會(huì )比新藥略為簡(jiǎn)單，上市會(huì )比新藥更快。但如果一種藥品未在中國上市，藥品審評人員對其資料了解有限，一般還是會(huì )按照新藥的標準來(lái)進(jìn)行評審。隨著(zhù)中國藥企走向海外市場(chǎng)的越來(lái)越多，一些業(yè)內人士也指出，未來(lái)中國企業(yè)在海外率先推出具有國際競爭力產(chǎn)品，再回到國內時(shí)，也會(huì )遭遇上述尷尬。
從me-too藥物到創(chuàng )新藥物
事實(shí)上，“全球新”并非今天才有的概念，在2007年版藥品分類(lèi)辦法中，“1.1類(lèi)新藥”即需要滿(mǎn)足兩個(gè)條件：一是未在國內外上市銷(xiāo)售的藥品；二是通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑。
2008年到2015年，中國有260種1.1類(lèi)新藥進(jìn)入評審流程，其中有11種成功上市，11種正在申請上市，140種正在進(jìn)行臨床試驗，另有98種正在申請臨床試驗。
抗癌藥品?？颂婺峋褪瞧渲械牡湫痛?。它從研發(fā)到2011年上市，前后經(jīng)歷了十年左右的時(shí)間。截至2015年中，它才進(jìn)入北京大部分醫院，僅在浙江、青島等部分省、市進(jìn)入醫保目錄。
在北京市場(chǎng)，?？颂婺岬膬r(jià)格要比同類(lèi)進(jìn)口藥品便宜三分之一，療效基本相當，銷(xiāo)售策略也與競爭企業(yè)基本差不多。2014年?？颂婺岬氖袌?chǎng)規模超過(guò)7億元，今年有望突破9億元，全國有1萬(wàn)多名患者在服用該藥物，患者規模與主要競爭對手基本持平。
?？颂婺岬某晒?，激發(fā)了中國新藥研發(fā)的融資熱情。丁香園 Insight 數據庫顯示，1.1類(lèi)新藥的申報量從2010年的69件增加到2014年的155件。
這一波藥品創(chuàng )新風(fēng)潮主要來(lái)自?xún)煞矫娴耐苿?dòng)。一是醫藥風(fēng)投資本出現，藥物研發(fā)的產(chǎn)業(yè)鏈漸漸形成；二是一些原本在國外大型藥企工作的專(zhuān)業(yè)人士紛紛回國創(chuàng )業(yè)。另外，國外藥企在中國建立研發(fā)中心。他們把國際成熟的藥物研發(fā)商業(yè)操作模式引入中國，甚至直接帶回了一些前期研發(fā)成果。
但也需要看到，中國的1.1類(lèi)新藥大多數屬于me-too藥物，其研究要點(diǎn)是找到與突破性藥物化學(xué)結構相似、但不受專(zhuān)利保護的相似新化合物。最好新化合物在藥物活性或藥代動(dòng)力學(xué)方面比原研藥表現更佳。一旦研發(fā)成功，me-too藥物化學(xué)結構也同樣可申請專(zhuān)利保護。
藥渡經(jīng)緯董事長(cháng)李靖指出，“最近15年，中國新藥探索實(shí)際上是me-too藥物到創(chuàng )新藥物的15年?！?/span>
一位曾經(jīng)參與多個(gè)me-too藥物研發(fā)的人士指出，因為一些成功企業(yè)的示范和資本介入，me-too藥物研發(fā)在中國開(kāi)始成為“一種成熟的簡(jiǎn)單技術(shù)”。借鑒原型藥物的化學(xué)結構，研發(fā)者“通過(guò)藥物化學(xué)的手段修飾已有的結構而獲得專(zhuān)利”。
me-too新藥研發(fā)成本較低，遠遠低于突破性新藥動(dòng)輒十幾億美元的研發(fā)成本。這似乎適合剛剛起步的中國新藥研發(fā)企業(yè)和投資者。
當然，me-too藥物在中國的成長(cháng)，跟中國的市場(chǎng)環(huán)境有關(guān)系。日本、韓國就沒(méi)有類(lèi)似中國的me-too藥物。由于國外企業(yè)研發(fā)的突破性新藥在中國上市較晚，部分甚至要晚十年左右的時(shí)間，給中國企業(yè)研發(fā)留下了一定的空間。突破性新藥在日本、韓國和歐美市場(chǎng)幾乎同步上市，擠壓了兩國國內企業(yè)研發(fā)me-too新藥的空間。
一旦中國藥監部門(mén)加快審批，me-too藥物的短板將會(huì )非常明顯：療效上要跟歐美專(zhuān)利藥比拼，價(jià)格上要跟仿制藥競爭。如果這類(lèi)新藥不能在市場(chǎng)上迅速站穩腳跟，前景也不會(huì )太樂(lè )觀(guān)，?？颂婺岬某晒Σ⒉蝗菀讖椭?。
即使是中國新藥典范的?？颂婺?，其面臨的市場(chǎng)競爭正在日趨激烈。?？颂婺嵫邪l(fā)耗時(shí)十年才得以上市，上市之初無(wú)法順利進(jìn)入醫院，只能經(jīng)由藥店銷(xiāo)售，市場(chǎng)準入耗時(shí)太長(cháng)。
它的兩大主要競爭產(chǎn)品在中國的專(zhuān)利保護期將會(huì )在2016年上半年到期，國內多家企業(yè)目前已經(jīng)在申請仿制藥。
何需四道門(mén)檻
中國醫藥市場(chǎng)有多達5000家企業(yè)，產(chǎn)能已然過(guò)剩，且在很長(cháng)一段時(shí)間，這一格局難以發(fā)生根本性變化。更重要的是，新藥身份在中國市場(chǎng)并不單純是藥品分類(lèi)那么簡(jiǎn)單。
綠葉制藥注冊總監由春娜指出，中國的醫藥企業(yè)對于藥品分類(lèi)可能過(guò)度焦慮。她解釋說(shuō)，藥品分類(lèi)關(guān)系到審評的速度、審評費額度、上市招標定價(jià)、醫保目錄、國家重大專(zhuān)項支持、科研經(jīng)費申請、企業(yè)的免稅優(yōu)惠等。
國家發(fā)改委在藥品定價(jià)上放手之后，省級招標成為藥品價(jià)格形成的關(guān)鍵環(huán)節。僅以藥品招標而言，一般會(huì )分兩到三個(gè)質(zhì)量層次。不同質(zhì)量層次被認定為質(zhì)量存在差別，招標最終定價(jià)自然也會(huì )不一樣，而證明藥品的質(zhì)量層次往往需要市場(chǎng)知名度、技術(shù)指標、產(chǎn)品認證等。新藥身份作為一個(gè)重要的參考指標，企業(yè)無(wú)法不予看重。
因此，一些業(yè)內人士擔心，如果新的藥品注冊分類(lèi)辦法執行，為了爭搶新藥身份，國內藥企會(huì )去轉攻“創(chuàng )新藥”和“改良型新藥”，甚至出現類(lèi)似“3.1類(lèi)新藥”堵車(chē)的情況。由于國內me-too新藥研發(fā)的產(chǎn)業(yè)鏈初步形成，市場(chǎng)上的成功品種也指引出了方向，資本市場(chǎng)的關(guān)注也相當高，這種可能性確實(shí)存在。
藥品注冊分類(lèi)只是一個(gè)指揮棒，企業(yè)怎么行動(dòng)暫時(shí)不可知。如何避免“按下葫蘆浮起瓢”的尷尬，責任又回到政府部門(mén)。
中國外商投資企業(yè)協(xié)會(huì )藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì )執行總裁卓永清坦言，新藥在中國的上市要經(jīng)歷四道門(mén)檻，第一道門(mén)檻是“注冊審批”，第二道是“進(jìn)入醫保目錄”，第三道是“省級藥品招標”，第四道門(mén)檻則是“醫院準入”。
一般來(lái)說(shuō)，企業(yè)在一期或者二期臨床試驗階段去申請專(zhuān)利，獲得固定專(zhuān)利保護期。如果市場(chǎng)準入時(shí)間拖得太長(cháng)，實(shí)際上壓縮了專(zhuān)利期，就是在攤薄企業(yè)的利潤。這勢必會(huì )影響到企業(yè)的創(chuàng )新積極性。
因為四道門(mén)檻存在，即使獲得批準注冊，一種藥品進(jìn)入中國的醫院市場(chǎng)被患者使用可能還需要1年－5年的時(shí)間，?？颂婺峋徒?jīng)歷了這樣漫長(cháng)的等待。卓永清舉例，同樣情況下，中國香港地區僅需要2個(gè)－3個(gè)月，同為發(fā)展中國家的泰國也只有6個(gè)－9個(gè)月。
四道門(mén)檻基本上是一視同仁，不僅僅是針對外企產(chǎn)品，同樣也困擾本土新興創(chuàng )新企業(yè)。
其實(shí)，監管部門(mén)本來(lái)只需按照每個(gè)產(chǎn)品的特性提出審評技術(shù)要求，而不需要背負其他壓力。新一輪藥品審評審批改革正在推進(jìn)，中國藥品審評審批勢必會(huì )提速。
至于醫保目錄遴選、藥品招標、醫院準入，則是更深層面的問(wèn)題了。
信息來(lái)源：新康界
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